Cosyntropin en de diagnose van bijnierinsufficiëntie
In de setting van primaire en secundaire bijnierinsufficiëntie, random cortisol niveaus alleen zijn meestal niet voldoende om een diagnose te stellen vanwege de grote fluctuaties als gevolg van de pulserende aard en de dagelijkse variatie van de secretie. Cortisolspiegels zijn meestal het hoogst vroeg in de ochtend en het laagst rond middernacht. De cortisolrespons op cosyntropin vertoont grote variabiliteit onder gezonde personen. Verschillende factoren zijn van invloed op de respons, waaronder stressniveau, lichaamssamenstelling, serumcorticosteroïd-bindend globulineniveau en individuele verschillen in de HPA-as. De cosyntropinetest werkt goed bij patiënten met primaire bijnierinsufficiëntie, maar de lagere gevoeligheid bij patiënten met secundaire bijnierinsufficiëntie maakt het gebruik van tests met stimulatie van de hypothalamus noodzakelijk als de pretestkans voldoende hoog is. De werkingskenmerken van de cosyntropinetests van 250 μg en 1 μg zijn vergelijkbaar.20
De ACTH-stimulatietest met lage dosis (1 μg) is gevoeliger en specifieker gebleken dan de test met hoge dosis ( 250 ug), echter; de test met hoge dosis heeft de voorkeur omdat de test met lage dosis niet gevalideerd is.20,21 De test heeft een gerapporteerde specificiteit van 95%, met gevoeligheden van 97%, 57% en 61% voor primaire bijnierinsufficiëntie (250 μg cosyntropinetest), secundaire bijnierinsufficiëntie (250 μg cosyntropinetest) en secundaire bijnierinsufficiëntie (1 μg cosyntropinetest). Daarom is de cosyntropinestimulatietest nuttig om te beslissen bij secundaire AI, maar niet om het uit te sluiten.20 Bij niet-gestreste proefpersonen wordt bijnierinsufficiëntie bevestigd wanneer de baseline cortisol minder is dan 3 μg / dL of de 250 μg ACTH-gestimuleerde cortisol minder is. dan 18-20 μg / dL.3,20,22 Als alternatief kan een verdachte AI worden gediagnosticeerd met een post-cosyntropinespiegel van ten minste 20 μg / dL voor primaire AI en ten minste 25-30 μg / dL voor secundaire AI.
De diagnose en behandeling van bijnierinsufficiëntie bij een kritieke ziekte is al meer dan 30 jaar onderwerp van controverse. In 1977 meldden Sibbald en collegas dat bijna 20% van de patiënten met septische shock subnormale reacties vertoonden op ACTH-toediening.23 Sinds die tijd is er echter veel discussie over de diagnose (en zelfs het bestaan) van CIRCI. In het bijzonder zijn tumornecrosefactor (TNF) alfa en interleukine-1 (IL-1) geïmpliceerd als ontstekingsmediatoren bij de reversibele disfunctie van de HPA-as tijdens kritieke ziekte. TNF-α schaadt waarschijnlijk de door corticotropine-afgevende hormoon gestimuleerde afgifte van ACTH, en een aantal klinische onderzoeken hebben ongepast lage ACTH-spiegels gerapporteerd bij patiënten met ernstige sepsis.24,25 De incidentie van CIRCI varieert sterk van 10% tot 71%, afhankelijk van de definitie. 26 Het stellen van een klinische diagnose is echter moeilijk bij ernstig zieke patiënten, omdat de systemische vaatweerstand, het hartminuutvolume en de pulmonale capillaire wiggedruk laag, normaal of zelfs hoog kunnen zijn.27
Hoewel meerdere tests ontwikkeld om CIRCI te diagnosticeren, de meest gebruikte test is de ACTH-stimulatietest. In deze setting worden willekeurige cortisolspiegels gecontroleerd vóór een injectie van 250 μg cosyntropine en vervolgens 30-60 minuten later. De cortisolspiegels en de respons op cosyntropin kunnen worden geïnterpreteerd om een onvoldoende bijnierrespons te identificeren. Momenteel zijn ofwel een willekeurig cortisol van minder dan 10 tot 15 μg / dL of veranderingen in cortisol van minder dan 9 μg / dL de beste tests voor de diagnose van bijnierinsufficiëntie. Beide waarden hebben een aanvaardbaar hoge specificiteit maar een lage gevoeligheid.28 Verschillende auteurs hebben aangetoond dat niet-overlevenden over het algemeen hogere baseline cortisolspiegels hebben en een lagere cortisolrespons op ACTH.26,29 Vrije serumcortisolspiegels kunnen echter normaal zijn bij ernstig zieke patiënten met laag totaal serumcortisol; hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een vermindering van de bindende eiwitten in tijden van verwonding, stress en kritieke ziekte.30 Hamrahian en collegas onderzochten zowel de totale en vrije cortisol als de cosyntropinestimulatiereacties bij gezonde vrijwilligers en patiënten met sepsis. De auteurs ontdekten dat hoewel de totale cortisolspiegels vaak consistent waren met bijnierinsufficiëntie, de vrije cortisolspiegels (niet beïnvloed door hypoproteïnemie) aantoonden dat dezelfde patiënten een normale bijnierfunctie hadden. Bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie kan bijnierinsufficiëntie het beste worden gedefinieerd door een baseline serumvrije cortisolconcentratie van minder dan 2,0 μg / dl of ACTH-gestimuleerde vrije cortisolconcentraties van minder dan 3,1 μg / dl.
In de jaren 90, Verschillende artikelen wezen op een mogelijk voordeel van een korte kuur met corticosteroïdtherapie bij ernstig zieke patiënten (in het bijzonder degenen met vasopressor-afhankelijke septische shock) die niet geslaagd waren voor een ACTH-stimulatietest.8,31,32 In 2008 toonden de resultaten van de multicenter, multinationale CORTICUS-studie echter aan dat hydrocortison niet kan worden aanbevolen als algemene adjuvante therapie voor vasopressor-responsieve septische shock.33 Eveneens concludeerden de auteurs dat het testen van corticotropine niet kon worden aanbevolen voor bepalen welke patiënten hydrocortison-therapie moeten krijgen. In dat onderzoek verbeterde hydrocortison de overleving of omgekeerde shock niet bij patiënten met septische shock, noch in het algemeen, noch bij patiënten die niet op cosyntropine reageerden. Er werd echter opgemerkt dat bij responders de shock veel sneller werd teruggedraaid.33
Merk op dat de setting van een kritieke ziekte op zichzelf een grote invloed kan hebben op de gevoeligheid van de cosyntropinetest bij het identificeren van bijnierinsufficiëntie. De stress van een kritieke ziekte en letsel kan de cortisolproductie aanzienlijk verhogen en tegelijkertijd de glucocorticoïdenresistentie verhogen.28 De veranderingen in de stressrespons tijdens kritieke ziekte in combinatie met de reanimatie en behandeling van deze patiënten verstoren de serumproteïnespiegels, vooral die van albumine en transcortine, aanzienlijk. Met lagere niveaus van deze bindende eiwitten zijn de baseline cortisol en post-stimulatie niveaus over het algemeen lager dan in vergelijkbare staten waar albumine niveaus normaal zijn. Door dit te compliceren, kunnen frequente diagnoses van de intensive care (ICU), zoals sepsis en ondervoeding, de basislijnniveaus verhogen en de cortisolrespons op cosyntropinestimulatie afzwakken.
Een verdere complicatie van de diagnose van CIRCI op de ICU zijn de talrijke veelgebruikte middelen waarvan is aangetoond dat ze (in verschillende mate) interfereren met cortisolspiegels en cosyntropineresponsiviteit. Van verschillende farmacologische middelen die vaak worden gebruikt bij ernstig gewonde en kritisch zieke populaties, is aangetoond dat ze de bijnierfunctie en steroïdogenese verstoren.34-36 Propofol schaadt de steroïdogenese van de bijnier, terwijl middelen zoals midazolam, morfine en fentanyl de HPA-as afstompen. waardoor het metabolisme van corticosteroïden wordt verstoord. Etomidaat is een imidazoolderivaat dat vaak wordt gebruikt als een inductiemiddel voor snelle intubatie. Bij ernstig zieke en gewonde patiënten is etomidaat steeds populairder geworden vanwege zijn snelle werking, cardiovasculaire stabiliteit en beperkte ademhalingsdepressie.13 Het staat echter vast dat onderdrukking van de bijnier (via remming van 11-b-hydroxylase) de gebruik van etomidaat in twijfel getrokken.13,37,38 Van de belangrijkste risicofactoren (coagulopathie, mechanische beademing, hemorragische shock, gebruik van vasopressoren en septische shock), geëvalueerd door Cotton en collegas, was etomidaatgebruik de enige identificeerbare risicofactor. .13
Van een enkele dosis etomidaat is aangetoond dat het de cortisolproductie tot 48 uur remt.39 Blootstelling aan etomidaat is een risicofactor voor de ontwikkeling van CIRCI bij ernstig gewonde patiënten, en alternatieve geneesmiddelen moeten worden gebruikt indien mogelijk.13 In een heranalyse van een dubbelblinde klinische studie met 299 patiënten met septische shock, gerandomiseerd naar placebo of corticosteroïden, kregen 77 (26%) patiënten etomidaat. 40,41 Hiervan reageerde 94% niet goed op cosyntropinestimulatie en de blokkade van steroïdogenese duurde ongeveer 72 uur. Wat nog belangrijker is, was dat de mortaliteit verschilde tussen met etomidaat behandelde patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo (76%) en die welke waren gerandomiseerd naar corticosteroïden (55%). Deze statistisch significante absolute risicoreductie van 21% vertaalt zich in een aantal dat nodig is om vijf patiënten te behandelen.
Het is duidelijk dat steroïden een plaats hebben op de ICU. Hun dosering en toedieningsduur blijven echter inconsistent. Het gebruik van corticosteroïden met langdurige stressdosis is geëvalueerd in tien gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken bij ernstig zieke patiënten met sepsis en het acute respiratory distress syndrome (ARDS). Deze doseringsstrategie wordt in verband gebracht met een vermindering van de mortaliteit, een snellere ontwenning van vasopressoren, een kortere duur van het verblijf op de ICU en een toename van het aantal beademingsvrije dagen in ARDS.28 Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die de resultaten van hoge doses evalueren. , kortstondige behandeling met corticosteroïden bij ARDS en sepsis en konden geen betere resultaten laten zien, en er was een hogere incidentie van complicaties bij de patiënten die hooggedoseerde corticosteroïden kregen.42,43 Behandeling met matig gedoseerde corticosteroïden wordt aanbevolen bij patiënten met septische shock die slecht hebben gereageerd op volumereanimatie en vasopressoren. Bij patiënten met vroege, ernstige ARDS en niet-oplossende ARDS, dient behandeling met matige doses glucocorticoïden vóór dag 14 te worden overwogen.
Hoewel eerdere studies hebben gesuggereerd dat de behandeling van patiënten met septische shock gebaseerd moet zijn op de resultaten van een cosyntropinestimulatietest, zijn de beperkingen van deze test bij het diagnosticeren van bijnierinsufficiëntie bij een kritieke ziekte, gecombineerd met het voordeel van corticosteroïden bij zowel responders als non-responders suggereert dat deze test niet mag worden gebruikt om patiënten te selecteren die waarschijnlijk baat zullen hebben bij corticosteroïden.44 In een recente kritische evaluatie van hoe deze patiëntenpopulatie te benaderen wanneer relatieve of occulte bijnierinsufficiëntie wordt vermoed, heeft Marik raadt aan om de behandeling met stressdoses corticosteroïden te starten bij patiënten met vasopressor-afhankelijke septische shock binnen 12 uur na presentatie. Hij beveelt ook aan om dit te doen zonder stimulatietesten, maar eerder op basis van klinische verdenkingen of willekeurige vrije cortisolspiegels.