MEDSAFE

Gepubliceerd: 6 maart 2014

Geneesmiddelmetabolisme – het belang van cytochroom P450 3A4

Dit artikel is meer dan vijf jaar oud. Sommige inhoud is mogelijk niet langer actueel.

Voorschrijver Update 35 (1): 4–6
maart 2014

Cytochroom P450-enzymen zijn essentieel voor het metabolisme van veel medicijnen en endogene verbindingen. De CYP3A-familie is de meest voorkomende onderfamilie van de CYP-isovormen in de lever. Er zijn minstens vier isovormen: 3A4, 3A5, 3A7 en 3A43 waarvan 3A4 de belangrijkste is1.

CYP3A4 draagt bij aan de ontgifting van galzuur, de beëindiging van de werking van steroïde hormonen en de eliminatie van fytochemicaliën in voedsel en de meeste geneesmiddelen2,3.

Gegevensbladen op de Medsafe-website (www.medsafe.govt.nz) en het formularium in Nieuw-Zeeland (www.nzf.org.nz) zijn nuttige informatiebronnen over individuele geneesmiddel-geneesmiddelinteracties.

Leeftijdsgerelateerde veranderingen en geslachtsverschillen

Foetale niveaus van CYP3A4-expressie, inhoud en activiteit zijn erg laag, maar lijken het niveau voor volwassenen te bereiken rond een jaar van leeftijd1.

Klinische studies tonen aan dat vrouwen geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 sneller metaboliseren dan mannen (20-30% toename) 4. Analyses hebben aangetoond dat de niveaus van CYP3A4-eiwit bij vrouwen ongeveer twee keer zo hoog zijn als bij mannelijke weefselmonsters3,4.

Locatie

CYP3A4 bevindt zich voornamelijk in de lever en dunne darm en is het meest voorkomende cytochroom in deze organen1. De CYP3A4-spiegels in de darmen zijn echter niet gecorreleerd met die van de lever3.

Sommige geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 hebben een lage orale (maar niet intraveneuze) biologische beschikbaarheid vanwege het intestinale metabolisme. De biologische beschikbaarheid van deze substraten wordt drastisch veranderd door remming, inductie of verzadiging van CYP3A45.

Polymorfismen

De populatievariabiliteit van CYP3A4-activiteit is extreem hoog (> 100-voudig) 3,6.

Enige variabiliteit kan worden toegeschreven aan allelische variatie. Een recent ontdekt enkelvoudig nucleotidepolymorfisme (CYP3A4 * 22) lijkt geassocieerd te zijn met verminderde expressie en activiteit (1,7 tot 5 maal minder). De frequentie van deze variant bij ongeveer 2% van de bevolking beperkt echter zijn bijdrage aan de algehele CYP3A4-variabiliteit1,2,3.

Een ander geïdentificeerd polymorfisme is CYP3A4 * 1B, dat optreedt bij een frequentie van 2–9% in sommige populaties. Een functioneel effect van deze variant is echter niet vastgesteld3.

Hepatische en intestinale expressie van CYP3A4 vertoont een unimodale activiteitsverdeling, wat suggereert dat de populatievariabiliteit niet te wijten is aan genetisch polymorfisme van het enzym zelf2.

Niettemin zijn er aanwijzingen voor substantiële erfelijkheid3. Variatie in CYP3A4 onder gezonde individuen is hoogstwaarschijnlijk het resultaat van verschillen in homeostatische regulatiemechanismen2.

Effect van ziekte

In ziektetoestanden is de inherente variabiliteit van CYP3A4-gemedieerd geneesmiddelmetabolisme mogelijk verergerd door vele factoren, waaronder veranderingen in de hepatische hemodynamiek, hepatocellulaire functie, voeding, circulerende hormonen en geneesmiddelinteracties2,3.

Het wordt ook steeds meer erkend dat ontstekingsmediatoren geassocieerd met een reeks van ziektetoestanden kunnen ingrijpende effecten hebben op CYP3A4-genexpressie2.

Patiënten met ontsteking, in het bijzonder verhoogde acute-fase-eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP), blijken een verminderde CYP3A4-functie2 te hebben. Dit is klinisch relevant bij kankerpatiënten omdat tumoren een bron kunnen zijn van systemisch circulerende cytokines3.

Acute systemische hypoxie (bijv. Bij chronische ademhalings- of hartinsufficiëntie) lijkt de CYP3A4-activiteit te verhogen7.

Rapporten van CYP3A4-activiteit bij ernstig zieke kinderen lieten een significant lager CYP3A4-metabolisme zien1,8

Remming

CYP3A4 is onderhevig aan omkeerbare en op mechanismen gebaseerde (onomkeerbare) remming.Dit laatste omvat de inactivering van het enzym via de vorming van metabole tussenproducten die onomkeerbaar aan het enzym binden en het vervolgens inactiveren6. De klinische effecten van een mechanistische inactivator zijn prominenter na meervoudige dosering en houden langer aan dan die van een reversibele remmer6.

Geneesmiddelen die krachtige CYP3A4-remmers zijn, omvatten (maar zijn niet beperkt tot) claritromycine, diltiazem, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir en verapamil9.

Veel voorkomende geneesmiddelinteracties waarbij CYP3A4 betrokken is, zijn onder meer:

• claritromycine / erytromycine en simvastatine resulterend in myopathie of rabdomyolyse10
• diltiazem / verapamil en prednison resulterend in immunosuppressie veroorzaakt door verhoogde prednisolonspiegels9.

Een vorm van reversibele remming treedt op als gevolg van competitie tussen CYP3A4-substraten (bijv. oestrogeen en antidepressiva tijdens de late luteale fase van de menstruatiecyclus) 4.

Inductie

CYP3A4-activiteit wordt geïnduceerd via de Pregnane X-receptor (PXR), de constitutieve androstaanreceptor (CAR), peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor (PPARα ) en waarschijnlijk de glu cocorticoïde receptor (GR) 3,11.

De omvang van CYP3A4-inductie kan aanzienlijk zijn. Inductie wordt langzamer duidelijk dan remming en het duurt langer voordat de inductie stopt met het beïnvloeden van het geneesmiddelmetabolisme. De inductie van CYP3A4 door rifampicine heeft bijvoorbeeld ongeveer zes dagen nodig om zich te ontwikkelen en 11 dagen om te verdwijnen11.

Inductie resulteert normaal gesproken in een afname van het effect van het geneesmiddel. Het kan echter leiden tot verhoogde toxiciteit als het verhoogde metabolisme van de moederverbinding gepaard gaat met een verhoogde blootstelling aan een toxische metaboliet11.

Geneesmiddelen die krachtige inductoren zijn, zijn onder meer fenobarbital, fenytoïne en rifampicine9. Veel glucocorticoïden bij klinisch gebruik induceren ook CYP3A4. Sommige organochloorpesticiden, zoals dichloordifenyltrichloorethaan en endrine, induceren ook CYP3A411.

Kruiden- en voedselinteracties

Populaire voedingssupplementen en voedingsmiddelen die een hoog risico hebben op interactie met geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, zijn onder meer (maar zijn niet beperkt tot) de volgende.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) wordt vaak gebruikt om verkoudheden en infecties van de bovenste luchtwegen te voorkomen. Er is gerapporteerd dat het de door CYP3A gemedieerde activiteit met 88% vermindert, wat overeenkomt met wat wordt waargenomen met claritromycine12.

Zwarte peper

Zwarte peper (Piper nigrum) is gebruikt als smaakstof en geneesmiddel. Wanneer het wordt gebruikt om voedsel op smaak te brengen, heeft het waarschijnlijk geen invloed op het metabolisme van de meeste geneesmiddelen12. Overmatig gebruik of gebruik in voedingssupplementen (piperine of piperamiden groter dan 10 mg) kan echter klinisch significante interacties veroorzaken, waaronder CYP3A4-remming12.

Schisandra

Bereidingen van fruit van houtachtige wijnstokken van Schisandra-soorten worden in de traditionele Chinese, Japanse en Russische geneeskunde gebruikt, vaak als hepatoprotectieve middelen12. De momenteel beschikbare klinische gegevens suggereren sterk dat Schisandra-extracten een significant risico vormen voor het verhogen van de bloedspiegels van geneesmiddelen die CYP3A-substraten zijn12.

Sint-janskruid

Dit wordt gebruikt voor zijn antidepressieve werking. De werkzame stof is hyperforine, de krachtigste bekende activator van PXR12. Klinische studies hebben aangetoond dat producten die minder dan 1% hyperforine bevatten, minder snel interacties veroorzaken12. De meeste producten bevatten echter 3% hyperforine12.

Grapefruit

Grapefruit (alle bronnen) is een krachtige remmer van intestinale CYP3A4 waarvan is voorgesteld dat het een wisselwerking heeft met meer dan 44 geneesmiddelen en resulteert in ernstige bijwerkingen13.

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen patiënten te vragen naar hun gebruik van complementaire en alternatieve geneesmiddelen wanneer zij overwegen om een geneesmiddel te gebruiken dat is veranderd door CYP3A4.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. Ontwikkelingsveranderingen in de expressie en functie van cytochroom P450 3A isovormen: bewijs uit in vitro en in vivo onderzoek. Klinische farmacokinetiek 52: 333-345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Ontsteking en CYP3A4-gemedieerd geneesmiddelmetabolisme bij vergevorderde kanker: impact en implicaties voor de dosering van chemotherapeutische geneesmiddelen. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Cytochroom P450-enzymen in het metabolisme van geneesmiddelen: regulering van genexpressie, enzymactiviteiten en impact van genetische variatie. Farmacologie en therapeutica 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Geslachtsverschillen in drugsgebruik. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. Intestinaal first-pass metabolisme van CYP3A4-substraten. Farmacokinetiek van geneesmiddelmetabolisme 23: 87-94.
6. Zhou SF. 2008. Potentiële strategieën voor het minimaliseren van op mechanismen gebaseerde remming van cytochroom P450 3A4. Huidig farmaceutisch ontwerp14: 990-1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Het effect en de klinische gevolgen van hypoxie op cytochroom P450, activiteit en expressie van membraandragereiwitten. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 7: 1083-1100.
8. de Wildt SN. 2011. Diepgaande veranderingen in enzymen van het metabolisme van geneesmiddelen en mogelijke effecten op medicamenteuze behandeling bij pasgeborenen en kinderen. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 7: 935-948.
9. Lynch T, Price A. 2007. Het effect van cytochroom P450-metabolisme op medicijnrespons, interacties en bijwerkingen. Amerikaanse huisarts 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Statine-interacties: meldingen van ernstige myopathie. Prescriber Update 32: 13-14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (geraadpleegd op 12 februari 2014).
11. Hukkanen J. 2012. Inductie van cytochroom P450-enzymen: een kijk op menselijke in vivo bevindingen. Expert Review of Clinical Pharmacology 5: 569-585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmacokinetische interacties tussen kruiden en geneesmiddelen (deel 2): geneesmiddelinteracties met populaire botanische voedingssupplementen en hun klinische relevantie . Planta Medica 78: 1490-1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Interacties tussen grapefruit en medicatie: verboden vrucht of vermijdbare gevolgen? Canadian Medical Association Journal 185: 309-16.