Maligne neurolepticasyndroom: antwoorden op 6 moeilijke vragen

Empirisch bewijs verduidelijkt risicofactoren, oorzaken en eerstelijnsinterventies.

Jeffrey R. Strawn, MD
Clinical docent psychiatrie, afdeling psychiatrie, University of Cincinnati College of Medicine

Paul E. Keck Jr, MD
Professor psychiatrie, afdeling psychiatrie, University of Cincinnati College of Medicine, president en CEO, Lindner Center of HOPE, Cincinnati, OH

Stanley N. Caroff, MD
Hoogleraar psychiatrie, afdeling psychiatrie, University of Pennsylvania School of Medicine, hoofd klinische psychiatrie, psychiatrische dienst, Philadelphia VA Medical Centrum

Diagnose en behandeling van maligne neurolepticasyndroom (MNS) zijn controversieel omdat dit potentieel levensbedreigende syndroom zeldzaam is en de presentatie varieert. Deze factoren maken het moeilijk om behandelingen in gecontroleerde klinische onderzoeken te evalueren, en gegevens over de relatieve werkzaamheid van specifieke interventies zijn schaars. Het is echter mogelijk om rationele behandelingsrichtlijnen te ontwikkelen met behulp van empirische klinische gegevens.1,2
Dit artikel onderzoekt het bewijs met betrekking tot 6 controversiële aspecten van de diagnose en behandeling van MNS:
• meest betrouwbare risicofactoren
• MNS als spectrumstoornis
• wat veroorzaakt MNS
• MNS veroorzaakt door eerste generatie versus tweede generatie antipsychotica
• eerstelijnsinterventies
• herstarten van antipsychotica na een MNS-episode.

ZIJN ER BETROUWBARE RISICOFACTOREN VOOR MNS?

In kleine casusgecontroleerde onderzoeken waren agitatie, uitdroging en uitputting de meest consistent gevonden systemische factoren die patiënten die antipsychotica gebruiken vatbaar maken voor MNS (tabel 1) .3-5 Catatonie en organische hersensyndromen kunnen afzonderlijke risicofactoren zijn.1,6

Voorlopige studies hebben ook aangetoond dat dopaminereceptorafwijkingen worden veroorzaakt door genetische polymorfismen of effecten van een laag serumijzer.1,7, 8 Farmacologische studies hebben gesuggereerd dat hogere doses, snelle titratie en IM-injecties met antipsychotica worden in verband gebracht met een verhoogd NMS-risico.3,5 Sommige onderzoeken suggereren dat 15% tot 20% van de NMS-patiënten een voorgeschiedenis heeft van NMS-episodes.1,2 Bovendien zijn krachtige antipsychotica van de eerste generatie (FGAs) – vooral haloperidol – er wordt aangenomen dat ze een hoger risico met zich meebrengen dan geneesmiddelen met een lage potentie en antipsychotica van de tweede generatie (SGAs), hoewel deze hypothese moeilijk te bewijzen blijft. 9-11
Deze risicofactoren zijn echter niet praktisch voor het schatten van het NMS-risico bij een bepaalde patiënt omdat ze relatief vaak voorkomen in vergelijking met het lage risico op het optreden van MNS. Voor de overgrote meerderheid van patiënten met psychotische symptomen zullen de voordelen van goed geïndiceerde antipsychotische farmacotherapie opwegen tegen de risicos.

Tabel 1 Wat verhoogt het risico op MNS?

Agitatie
Uitdroging
Uitputting
Lage serumijzerconcentraties (normaal: 60 tot 170 mcg / dL)

Diagnoses

Geschiedenis van NMS
Catatonie
Organische hersensyndromen

Centraal zenuwstelsel

Dopamine receptor disfunctie
Basale ganglia disfunctie
Sympathische zenuwstelsel disfunctie

Farmacologische behandeling *

Intramusculaire of intraveneuze injecties
Krachtige dopamine-antagonisten
Snelle dosistitratie
Hoge doses
FGAs vergeleken met SGAs (?)

* Voor individuele patiënten moeten deze veel voorkomende risicofactoren opnieuw worden afgewogen tegen de voordelen van antipsychotische therapie
FGAs: ten eerste -generatie antipsychotica;
SGAs: tweede generatie antipsychotica; NMS: maligne neurolepticasyndroom
Bron: referenties 1-5

IS NMS GERELATEERD AAN PARKINSONISME, CATATONIE OF MALIGNANTE HYPERTHERMIE?

Parkinsonisme. Sommige onderzoekers hebben MNS beschreven als een extreme parkinsoncrisis die het gevolg is van een overweldigende blokkade van dopamine-routes in de hersenen.1,2,12 In deze visie lijkt MNS op het parkinson-hyperthermiesyndroom dat kan optreden bij patiënten met de ziekte van Parkinson na abrupt stoppen of verlies van werkzaamheid van dopaminerge therapie, die kan worden behandeld door dopaminerge middelen opnieuw in te stellen.13 Bewijs om deze opvatting te ondersteunen omvat:
• Parkinson-symptomen zijn een hoofdkenmerk van MNS.
• Intrekking van dopamine-agonisten versnelt het syndroom.
• Alle triggerende geneesmiddelen zijn dopaminereceptorantagonisten.
• Risico op MNS hangt samen met de dopaminereceptoraffiniteit van geneesmiddelen.
• Dopaminerge agonisten kunnen een effectieve behandeling zijn.
• Laesies in dopaminerge routes produceren een soortgelijk syndroom.
• Patiënten met MNS hebben lage concentraties cerebrospinale vloeistof van de dopamine metaboliet homovanillinezuur aangetoond.14
Catatonie. Fink et al15 en anderen16-18 hebben overtuigend betoogd dat MNS een vorm van door geneesmiddelen geïnduceerde kwaadaardige catatonie vertegenwoordigt. Bewijs dat dit ondersteunt, omvat:
• De 2 aandoeningen delen neuropsychiatrische symptomen.
• Catatonische symptomen komen vaak voor bij MNS.19
• Maligne katatonie en MNS delen fysiologische en laboratoriumtekenen.20
• Herintroductie van antipsychotica kan beide aandoeningen acuut verergeren.
• Benzodiazepinen en elektroconvulsietherapie (ECT ) zijn effectieve behandelingen voor beide aandoeningen. 15-18
Lee21 onderzocht de relatie tussen katatonische kenmerken en behandelingsrespons bij 14 NMS-patiënten. De meeste patiënten met katatonische symptomen reageerden op benzodiazepinen, terwijl geen van degenen die een extrapiramidale-hyperthermische presentatie had zonder catatonie. Lee concludeerde dat MNS heterogeen is en kan voorkomen in catatonische en niet-katatonische vormen die verschillen in behandelingsrespons.
Maligne hyperthermie. Sommige clinici hebben MNS vergeleken met maligne hyperthermie veroorzaakt door inhalatie-anesthetica en succinylcholine.1,2 Het bewijs omvat:
• vergelijkbare klinische tekenen van rigiditeit, hyperthermie en hypermetabolisme
• vergelijkbare fysiologische en laboratoriumtekenen, zoals rabdomyolyse
• hyperthermie in beide reagerende op dantroleen.
Hoewel de 2 qua presentatie vergelijkbaar zijn, treedt maligne hyperthermie intraoperatief op en weerspiegelt deze een farmacogenetische stoornis van calciumregulatie in skeletspieren. Bovendien reageert rigiditeit bij maligne hyperthermie niet op perifeer werkende spierverslappers.1,22 Er zijn aanwijzingen dat patiënten die eerder een NMS-episode hebben meegemaakt geen risico lopen op maligne hyperthermie.22

WAT IS DE PATHOFYSIOLOGIE OF NMS?

NMS-pathofysiologie is complex en omvat waarschijnlijk een wisselwerking tussen meerdere centrale en systemische routes en neurotransmitters. Zoals hierboven beschreven, suggereert overtuigend bewijs dat dopamine-blokkade een centrale rol speelt.12
Aangenomen wordt dat dopamine-blokkade in de hypothalamus bijdraagt aan thermoregulerend falen, en blokkade in het nigrostriatale systeem draagt waarschijnlijk bij aan spierrigiditeit en hypermetabolisme. Het verlies van dopaminerge input naar het anterieure cingulate-mediale orbitofrontale circuit en het laterale orbitofrontale circuit draagt waarschijnlijk bij aan de mentale statusveranderingen en catatonische kenmerken die te zien zijn in NMS. 12

Sommige onderzoekers hebben echter concurrerende of complementaire hypothesen voorgesteld. Gurrera 23 stelde bijvoorbeeld voor dat patiënten die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van MNS, kwetsbaar zijn voor een hyperactief en ontregeld sympathisch zenuwstelsel, en deze eigenschap – samen met een verstoring van het dopaminesysteem veroorzaakt door dopamine-blokkers – produceert MNS. Andere onderzoekers hebben serotonine-, norepinefrine-, gamma-aminoboterzuur- en glutaminerge mechanismen geïmpliceerd. 1,12,24,25

ZIJN FGAS OF SGAS MEER VEROORZAAKT NMS?

FGA: antipsychoticum van de eerste generatie
SGA: antipsychoticum van de tweede generatie

Enigszins meer NMS-gevallen werden toegeschreven aan FGAs (51%) dan SGAs (45%) in een analyse van 111 gevallen van waarschijnlijke of definitieve MNS geassocieerd met een enkel medicijn die van 1997 tot 2006 aan de NMS Hotline werden gemeld. De FGA haloperidol was goed voor 44% van alle gevallen. “Medisch” verwijst naar gevallen waarin een neurolepticum werd gebruikt in een niet-psychiatrische omgeving.
Bron: niet-gepubliceerde gegevens beschikbaar bij de informatiedienst voor maligne neurolepticasyndroom.

Er wordt aangenomen dat MNS minder vaak voorkomt bij patiënten die worden behandeld met SGAs dan bij patiënten die FGAs krijgen, hoewel deze hypothese niet bewezen is. Geïsoleerde meldingen van MNS zijn in verband gebracht met bijna elke SGA. het is moeilijk om FGA- versus SGA-verplichtingen te bewijzen omdat:

• MNS zeldzaam is.
• Doseringspraktijken zijn nu misschien conservatiever dan in het verleden.
• De meeste clinici zijn zich bewust van de vroege tekenen van NMS.

In een epidemiologische studie van een grote database ontdekten Stubner et al26 dat patiënten die SGAs kregen een lager risico op MNS hadden dan degenen die werden behandeld met haloperidol.26 In deze studie was het totale percentage MNS 0,02%.
NMS-hotline-gegevens. We hebben onlangs onderzocht welke medicatieklassen betrokken waren bij 111 NMS-gevallen die werden gemeld aan de Neuroleptic Malignant S yndrome Information Service hotline (1-888-NMSTEMP) tussen 1997 en 2006 (figuur). We namen alleen gevallen op van definitieve of waarschijnlijke MNS (zoals gediagnosticeerd door hotline-consultants) waarin een enkel antipsychoticum werd toegediend. Iets meer gevallen werden toegeschreven aan FGAs (51%) dan aan SGAs (45%). De overige gevallen werden toegeschreven aan neuroleptica die in medische settings werden gebruikt (zoals promethazine of prochlorperazine).
Omdat ze nu minder vaak worden voorgeschreven, waren FGAs verantwoordelijk voor een onevenredig groot aantal NMS-gevallen die aan de hotline werden gemeld. Haloperidol was verantwoordelijk voor de meeste gevallen van FGA en 44% van alle gevallen. Als we haloperidol hadden uitgesloten en het NMS-risico van SGAs hadden vergeleken met alleen middelmatige of laagpotige FGAs, zou het relatieve voordeel van SGAs verloren zijn gegaan. Aan de andere kant is het duidelijk dat SGAs nog steeds een risico voor NMS inhouden.
Analyses suggereren dat de SGA-geassocieerde klassieke kenmerken van MNS – koorts, spierstijfheid en veranderingen in de autonome en mentale status – behouden blijven bij patiënten die SGAs krijgen, hoewel sommige niet de ernstige rigiditeit en extreme temperaturen ontwikkelen die vaak voorkomen bij patiënten die FGAs krijgen. .9-11 De mildere klinische kenmerken geassocieerd met SGAs kunnen een weerspiegeling zijn van meer conservatieve voorschrijfpatronen of een toegenomen bewustzijn en eerdere herkenning van MNS, wat fulminante presentaties zou voorkomen.

WAT IS HET BEWIJS VOOR SPECIFIEKE NMS-BEHANDELINGEN?

NMS is zeldzaam, de presentatie varieert en de voortgang is onvoorspelbaar. Deze factoren maken het moeilijk om behandelingen in gecontroleerde klinische onderzoeken te evalueren, en gegevens over de relatieve werkzaamheid van specifieke interventies zijn schaars.
Toch suggereert het idee dat MNS een extreme variant is van geneesmiddelgeïnduceerd parkinsonisme of catatonie, dat specifieke MNS behandelingen kunnen gebaseerd zijn op de ernst van de symptomen of het stadium van presentatie. We stellen een behandelrichtlijn voor op basis van theoretische mechanismen en anekdotische gegevens.2,27-29

Ondersteuning. Na onmiddellijke stopzetting van de gewraakte medicatie, is ondersteunende therapie de hoeksteen van de behandeling van MNS.1,2,27
Voor patiënten met milde tekenen en symptomen kunnen ondersteunende zorg en zorgvuldige klinische controle voldoende zijn. Extreme hyperthermie vereist maatregelen voor volumereanimatie en verkoeling, intensieve medische zorg en zorgvuldige controle op complicaties.

Behandeling. Ondanks een gebrek aan consensus over medicamenteuze behandelingen voor ongecompliceerde MNS, krijgt ongeveer 40% van de patiënten met acute MNS farmacologische behandelingen.2
Lorazepam, 1 tot 2 mg parenteraal, is een redelijke eerstelijnsbehandeling voor MNS, vooral bij personen met catatonische kenmerken.4,15-18,21,30,31 Sommige onderzoekers bevelen hogere doses aan.15 Benzodiazepinen hebben de voorkeur als sedatie vereist is bij geagiteerde NMS-patiënten.4,15-18
Dopaminerge middelen zoals bromocriptine en amantadine versterken dopaminerge overdracht naar het omkeren van parkinsonsymptomen en er is gerapporteerd dat het de tijd tot herstel verkort en het sterftecijfer halveert wanneer het alleen of in combinatie met andere behandelingen wordt gebruikt.13,27,32,33 Snel stoppen met deze middelen kan leiden tot rebound-symptomen, hoewel dit geldt voor elke specifieke medicamenteuze behandeling van NMS.1,31,32

Dantroleen ontkoppelt excitatie-contractiekoppeling door calciumopslag in sarcoplasmatisch reticulum in skeletspieren te verbeteren en om hypermetabole symptomen van NMS te behandelen. Sommige reviews vonden verbetering bij tot 80% van de MNS-patiënten die werden behandeld met dantroleenmonotherapie.27,32-35 In vergelijking met ondersteunende zorg kan de tijd tot herstel worden verkort – en de mortaliteit met bijna de helft afgenomen – wanneer dantroleen alleen of in combinatie met andere medicijnen.

Niet alle casusrapporten hebben aangetoond dat dantroleen, benzodiazepines of dopaminerge agonisten effectief zijn bij de behandeling van MNS.31,36 Naar onze mening zijn alleen gevorderde MNS-gevallen – met extreme temperatuurverhogingen, ernstige rigiditeit en bewijs van systemisch hypermetabolisme – voordeel van behandeling met dantroleen.1,2
ECT is met succes gebruikt om mortaliteit door MNS en andere catatonische spectrumstoornissen te verminderen. Het wordt meestal gebruikt na ondersteunende therapie en psychofarmacologische interventies falen.2,15,16,27,37 ECT voor acute NMS bestaat doorgaans uit een serie van 6 tot 10 behandelingen met bilaterale plaatsing van de elektrode. Mogelijk is in eerste instantie dagelijkse ECT nodig.15

ZIJN ANTIPSYCHOTICA GECONTRA-INDICEERD NA EEN NMS-EPISODE?

Het percentage NMS-recidieven bij herbehandeling met een antipsychoticum is gevarieerd.38 We schatten dat tot 30 % van de patiënten loopt mogelijk risico op herhaling van MNS wanneer ze opnieuw worden blootgesteld aan een antipsychoticum.1 Door de juiste voorzorgsmaatregelen te nemen (tabel 2), kunt u de meeste patiënten die een voortgezette antipsychotische therapie nodig hebben echter veilig behandelen.1,2
Wanneer u de behandeling hervat kan een antipsychoticum met een lagere potentie uit een andere chemische klasse een veiliger optie zijn dan het triggermiddel opnieuw te proberen, volgens retrospectieve analyses van beperkt beschikbare gegevens. Een patiënt die NMS ontwikkelt op een FGA, kan baat hebben bij een SGA-studie, hoewel er een zeker risico op herhaling blijft bestaan.1,10

Tabel 2 Herintroductie van antipsychotica na een NMS-episode

Controleer opnieuw de nauwkeurigheid van de diagnose van een eerdere NMS-episode

Document indicaties voor antipsychotische medicatie

Bespreek de risicos en voordelen, inclusief het risico op herhaling, met patiënt en familie

Overweeg alternatieve farmacologische middelen

Risicofactoren minimaliseren (tabel 1)

Wacht ≥ 2 weken (≥ 4 weken voor langwerkende injecteerbare medicatie) nadat een NMS-episode is verdwenen, voordat u opnieuw begint.

Selecteer FGAs of SGAs met een lage potentie

Schrijf een eerste testdosis voor

Bewaak vitale functies en neurologische status

Titreer geleidelijk doseren

FGAs: antipsychotica van de eerste generatie;
SGAs: antipsychotica van de tweede generatie
Bron: Referenties 1,2

Gerelateerde bronnen

• Informatiedienst voor maligne neurolepticasyndroom. www.nmsis.org.
• Zarrouf FA, Bhanot V. Maligne neurolepticasyndroom: laat uw hoede nog niet verslappen. Current Psychiatry 2007; 6 (8): 89-95.

Merknamen van geneesmiddelen

Amantadine • Symmetrel en Bromocriptine • Parlodel
Chloorpromazine • Thorazine en Dantroleen • Dantrium®
Fluphenazine • Prolixine
Haloperidol • Haldol en Lorazepam • Ativan
Loxapine • Loxitane
Perphenazine • Trilafon
Prochlorperazine • Compazine, Compro
Promethazine • Fenergan
Thioridazine • Mellaril

Openbaarmaking

Dr. Strawn is een American Psychiatric Institute for Research and Education (APIRE) / Janssen Scholar.
Dr. Keck heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van of diende als consultant bij Abbott Laboratories, American Diabetes Association, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Eli Lilly and Company, Janssen Pharmaceutica, National Institute of Mental Health, National Institute of Drug Abuse, Pfizer , Stanley Medical Research Institute en UCB Pharma.
Dr. Caroff heeft onderzoeksondersteuning ontvangen van Bristol-Myers Squibb, Ortho-McNeil Neurologics en Pfizer.

Caroff SN. Maligne neurolepticasyndroom In: Mann SC, Caroff SN, Keck PE Jr, Lazarus A, eds. Maligne neurolepticasyndroom en aanverwante aandoeningen 2e ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing Inc; 2003; 1-44.
Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Maligne neurolepticasyndroom Am J Psychiatry 2007; 164: 870–6.
Keck PE Jr, paus HG Jr, Cohen BM, et al. Risicofactoren voor maligne neurolepticasyndroom Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 914–18.
Rosebush PI, Stewart TD. Een prospectieve analyse van 24 episodes van maligne neurolepticasyndroom Am J Psychiatry 1989; 146: 717-25.
Berardi D, Amore M, Keck PE Jr, et al. Klinische en farmacologische risicofactoren voor maligne neurolepticasyndroom: een case-control studie. Biol Psychiatry 1998; 44: 748–54.
White DA, Robins AH. Catatonie: voorbode van het maligne neurolepticasyndroom Br J Psychiatry 1991; 158: 419–21.
Rosebush PI, Mazurek MF. Serumijzer en maligne neurolepticasyndroom. Lancet 1991; 338: 149–51.
Lee JW. Serumijzer bij catatonie en maligne neurolepticasyndroom Biol Psychiatry 1998; 44: 499-507.
Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S, et al. Maligne neurolepticasyndroom en atypische antipsychotica J Clin Psychiatry 2004; 65: 464-70.
Caroff SN, Mann SC, Campbell EC. Atypische antipsychotica en maligne neurolepticasyndroom Psychiatr Ann 2000; 30: 314–21.
Hasan S, Buckley P. Nieuwe antipsychotica en het maligne neurolepticasyndroom Am J Psychiatry 1998; 155: 1113–16.
Mann SC, Caroff SN, Fricchione G, Campbell EC. Centrale dopamine-hypoactiviteit en de pathogenese van maligne neurolepticasyndroom Psychiatr Ann 2000; 30: 363-74.
Factor SA, Santiago A. Parkinsonisme-hyperpyrexie-syndroom bij de ziekte van Parkinson In: Frucht SJ, Fahn S, eds . Noodsituaties bewegingsstoornissen: diagnose en behandeling. Totowa, NJ: Humana Press; 2005; 29-40.
Nisijima K, Ishiguro T. Cerebrospinale vloeistofniveaus van monoamine metabolieten en gamma-aminoboterzuur bij maligne neurolepticasyndroom. J Psychiatr Res 1995; 27: 233–44.
Fink M, Taylor MA. Maligne neurolepticasyndroom is maligne catatonie, die behandelingen rechtvaardigt die effectief zijn voor catatonie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30: 1182-3.
Fricchione G, Bush G, Fozdar M, et al. Erkenning en behandeling van het catatonisch syndroom. J Intensive Care Med 1997; 12: 135–47.
Philbrick KL, Rummans TA. Kwaadaardige catatonie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1994; 6: 1–13.
Mann SC, Caroff SN, Bleier HR, et al. Dodelijke catatonie. Am J Psychiatry 1986; 143: 1374–81.
Koch M, Chandragiri S, Rizvi S, et al. Catatonische symptomen bij maligne neurolepticasyndroom. Compr Psychiatry 2000; 41: 73-5.
Lee JW. Laboratoriumbevindingen. In: Caroff SN, Mann SC, Francis A, Fricchoine GL, eds. Catatonie: van psychopathologie tot neurobiologie Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc; 2004; 65-75.
Lee JW.Catatonische varianten, hyperthermische extrapiramidale reacties en subtypes van maligne neurolepticasyndroom. Ann Clin Psychiatry 2007; 19: 9-16.
Caroff SN, Rosenberg H, Mann SC, et al. Maligne neurolepticasyndroom in de perioperatieve setting. Am J Anesthesiol 2001; 28: 387–93.
Gurrera RJ. Sympathoadrenale hyperactiviteit en de etiologie van maligne neurolepticasyndroom. Am J Psychiatry 1999; 156: 169–80.
Carroll BT. De universele veldhypothese van catatonie en maligne neurolepticasyndroom. CNS Spectr 2000; 5: 26–33.
Weller M, Kornhuber J. Een grondgedachte voor NMDA-receptorantagonisttherapie van het maligne neurolepticasyndroom. Med Hypotheses 1992; 38: 329-33.
Stubner S, Rustenbeck E, Grohmann R, et al. Ernstige en ongebruikelijke onvrijwillige bewegingsstoornissen als gevolg van psychofarmaca. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (suppl 1): S54-S64.
Davis JM, Caroff SN, Mann SC. Behandeling van maligne neurolepticasyndroom. Psychiatr Ann 2000; 30: 325-31.
Adityanjee PA, Singh S, Singh G, Ong S. Spectrumconcept van maligne neurolepticasyndroom. Br J Psychiatry 1988; 153: 107-11.
Woodbury MM, Woodbury MA. Door neuroleptica geïnduceerde catatonie als een stadium in de progressie naar maligne neurolepticasyndroom. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 1161-4.
Francis A, Chondragivi S, Rizvi S, et al. Is lorazepam een behandeling voor het maligne neurolepticasyndroom? CNS Spectr 2000; 5: 54–7.
Rosebush PI, Stewart T, Mazurek MF. De behandeling van maligne neurolepticasyndroom. Zijn dantroleen en bromocriptine nuttige aanvullingen op ondersteunende zorg? Br J Psychiatry 1991; 159: 709-12.
Sakkas P, Davis JM, Janicak PG, Wang ZY. Medicamenteuze behandeling van het maligne neurolepticasyndroom. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 381-4.
Rosenberg MR, Green M. Maligne neurolepticasyndroom: overzicht van de respons op therapie. Arch Intern Med 1989; 149: 1927-1931.
Yamawaki S, Morio M, Kazamutsuri G, et al. Klinische evaluatie en effectief gebruik van dantroleen-natrium bij maligne neurolepticasyndroom. Kiso aan Rinsyou (Clinical Reports) 1993; 27: 1045-66.
Tsutsumi Y, Yamamoto K, Matsuura S, et al. De behandeling van maligne neurolepticasyndroom met dantroleen-natrium. Psychiatry Clin Neurosci 1998; 52: 433-8.
Reulbach U, Dutsch C, Biermann T, et al. Beheren van een effectieve behandeling voor maligne neurolepticasyndroom. Crit Care 2007; 11: R4.
Troller JN, Sachdev PS. Elektroconvulsieve behandeling van maligne neurolepticasyndroom: een overzicht en verslag van gevallen. Aust N Z J Psychiatry 1999; 33: 650-9.
Paus HG, Aizley HG, Keck PE Jr, McElroy SL. Maligne neurolepticasyndroom: follow-up op lange termijn van 20 gevallen. J Clin Psychiatry 1991; 52: 208-12.