DISCUSSION
Ondanks de recente verlaging van de tPSA-cutoff van 4,0 naar 2,5 ng / ml bij prostaatkankerscreening en vroege detectieprogrammas voor prostaatkanker, kan een aanzienlijk aantal patiënten met tPSA ≤ 2,5 ng / ml prostaatkanker krijgen als een prostaatbiopsie 1, 2, 4 Deze personen vormen een bijzonder uitdagende subgroep van patiënten voor artsen die PSA-screening of vroege detectie van prostaatkanker uitvoeren. De uitdaging komt voort uit de wetenschap dat tot 1 op de 5 mannen met tPSA ≤ 2,5 ng / ml prostaatkanker kan hebben bij prostaatbiopsie, en dat tPSA slechts een beperkt vermogen biedt om het risico op prostaatkanker bij deze mannen te stratificeren.4, 5
Om deze uitdaging aan te pakken, onderzochten we het vermogen van% vrij PSA om de risicostratificatie van prostaatkanker te verbeteren bij patiënten met tPSA ≤2,5 ng / ml. Bovendien hebben we de individuele en gecombineerde capaciteiten van tPSA,% gratis PSA en digitale rectale onderzoeksresultaten getest om prostaatkanker te voorspellen bij de eerste biopsie. De analyses werden uitgevoerd in 2 patiëntengroepen, namelijk bij alle patiënten met tPSA ≤ 2,5 ng / ml en bij patiënten met tPSA ≤ 2,5 ng / ml en onopvallend digitaal rectaal onderzoek. De beperking tot mannen met onopvallend digitaal rectaal onderzoek was gebaseerd op de overweging dat alleen een verdacht digitaal rectaal onderzoek een indicatie is voor prostaatbiopsie.11 Bovendien zijn in de klinische praktijk de meest uitdagende gevallen mannen met onopvallende digitale rectale onderzoeksresultaten en tPSA ≤ 2,5 ng / ml. Daarom was het van belang om het vermogen van de bovenstaande voorspellers bij deze specifieke patiënten te onderzoeken. Om onze resultaten van toepassing te houden op alle mannen met tPSA ≤ 2,5 mg / ml en omdat verdachte bevindingen van digitaal rectaal onderzoek naast een tPSA ≤ 2,5 ng / ml kunnen bestaan, hebben we ook het vermogen van% gratis PSA en van de andere voorspellers bij alle mannen geanalyseerd. met tPSA ≤ 2,5 ng / ml ongeacht de bevindingen van digitaal rectaal onderzoek.
In de groep die alle mannen omvatte, had 1 op de 5 patiënten met een tPSA ≤ 2,5 ng / ml prostaatkanker bij prostaatbiopsie. Deze hoge prevalentie van prostaatkanker bevestigt de PCPT-resultaten, waarbij 17% van de patiënten met een tPSA van 1,1 tot 2,0 ng / ml prostaatkanker had.4 Deze belangrijke observatie geeft aan dat de hoge prevalentie van prostaatkanker in lage PSA-bereiken niet alleen kan worden verwacht. bij screening of observationele populaties maar ook bij verwijspopulaties. De incidentie van prostaatkanker binnen onze populatie overtrof die van de PCPT-populatie. Het verwijzende karakter van onze populatie kan deze discrepantie verklaren, aangezien van verwezen mannen kan worden verwacht dat ze een hoger risico op prostaatkanker hebben dan mannen binnen een observationele populatie.12 Het opnemen van patiënten met verdacht digitaal rectaal onderzoek binnen onze groep kan ook leiden tot een toename van prostaatkanker prevalentie. De beperking van onze groep tot patiënten met een onopvallend digitaal rectaal onderzoek resulteerde inderdaad in een afname van de prevalentie van prostaatkanker van 23% naar 19%. Ten slotte kan de hogere prevalentie van prostaatkanker bij prostaatbiopsie binnen onze studie worden verklaard door uitgebreidere biopsieschemas, vergeleken met de PCPT-studie. De PCPT-patiënten ondergingen alleen sextantbiopsieën, wat aanzienlijk lagere opsporingspercentages voor prostaatkanker kan opleveren in vergelijking met het systematische 10-kernschema dat bij de meeste patiënten in ons onderzoek werd gebruikt.4, 13 Het is echter opmerkelijk dat de detectiepercentages lager waren. niet significant verschillend in onze analyse wanneer we de detectiesnelheid van sextantbiopsieschemas vergelijken met 10 tot 12-core en > 12-core biopsieschemas (P = .9).
Deze resultaten benadrukken dat, ongeacht de aard van screening of verwijzing van een populatie, een niet-verwaarloosbaar risico op prostaatkanker kan worden waargenomen bij lage PSA-waarden die als normaal kunnen worden beschouwd op basis van de bestaande en algemene geaccepteerde cut-off van 2,5 ng / ml.1, 2
De nieuwheid van onze bevindingen zit in de identificatie van een biomarker, die het risico op prostaatkanker nauwkeurig kan stratificeren bij prostaatbiopsie bij mannen met PSA-waarden ≤2,5 ng / ml. De% vrije PSA-cutoffs van ≤ 14%, 15% tot 27% en ≥ 28% kunnen onderscheid maken tussen mannen met kansen op prostaatkanker die drastisch verschillen tussen 59% (% vrije PSA ≤ 14%) en 9% (% vrije PSA ≥ 28%, tabel 4). Een zekere vertekening van deze cutoffs ten gunste van de Hamburg-groep zou aanwezig kunnen zijn, aangezien de Milanese groep slechts 9% van de gehele populatie vertegenwoordigde, en omdat een andere PSA-test werd gebruikt voor% gratis PSA-meting. De detectiepercentages in de Milan-groep kwamen echter sterk overeen met de detectiecijfers in de hele groep (detectiepercentage voor% vrije PSA-cutoffs van ≤14%, 15% -27% en ≥28%: hele groep, 59%, 24% en 13% versus Milan-groep: respectievelijk 67%, 25% en 12%).Onze gegevens suggereren dat% gratis PSA waardevolle informatie kan bieden wanneer tPSA dit niet doet. Bovendien suggereren onze gegevens dat dit vermogen niet afhankelijk is van een bepaalde PSA-test. Ondanks het gebruik van 2 verschillende PSA-assays, lieten de geïdentificeerde% vrije PSA-cutoffs in beide groepen discriminatie toe tussen patiënten met een hoog, gemiddeld en laag risico op prostaatkanker. Het valt nog te bezien of dit ook geldt voor andere assays. De geïdentificeerde cut-offs geven aan dat 1 van de 2 mannen met% vrije PSA ≤ 14% prostaatkanker zal hebben als een prostaatbiopsie wordt uitgevoerd. Omgekeerd zal slechts 1 op de 10 mannen prostaatkanker hebben, als het percentage gratis PSA 28% of hoger is. Als voorspellingen voor de prevalentie van prostaatkanker worden gedaan op basis van deze cutoffs, kan een AUC van maximaal 0,68 worden verwacht. Vergelijkbare AUCs kunnen worden verwacht als% gratis PSA wordt gebruikt in een ongewijzigd, continu gecodeerd formaat. Daarom kan de keuze van het gecategoriseerde of continue formaat voor% gratis PSA worden overgelaten aan de discretie en de voorkeur van de clinicus. Sommigen geven misschien de voorkeur aan het gebruik van drie eenvoudige categorieën. Anderen geven er misschien de voorkeur aan om het risico op continue schaal te kwantificeren, zoals wordt aangegeven in het nomogramformaat (figuur 2A). Beide modellen kunnen worden gebruikt om kandidaten voor prostaatbiopsie te selecteren, maar ook voor patiëntenbegeleiding. Het is opmerkelijk dat de toevoeging van andere klinische voorspellers aan% vrij PSA niet resulteerde in verbeterde AUCs. Bovendien behield% gratis PSA zijn onderscheidend vermogen, zelfs wanneer de analyse beperkt was tot mannen met onopvallende digitale rectale onderzoeksresultaten. Benadrukt moet worden dat de beperking tot tPSA-niveaus ≤2,5 ng / ml de voorspellende waarde van tPSA ten onrechte heeft verlaagd, aangezien de beperking van een continu gecodeerde variabele tot een smal bereik de voorspellende eigenschappen ervan vermindert. In recente studies bleef onbeperkte tPSA een informatieve voorspeller van prostaatkanker, zelfs in lage tPSA-bereiken.14, 15 Daarom blijft tPSA de basis voor vroege detectie van prostaatkanker. De nauwkeurigheid kan echter worden verbeterd als% gratis PSA ook wordt overwogen.
Onze AUC-schattingen bevestigen de bevindingen van Thompson et al, die de observatie-arm van de PCPT gebruikten om een model te ontwikkelen dat prostaatkanker voorspelt bij biopsie.16 De tool leverde een AUC op van 0,70 in de oorspronkelijke populatie en van 0,66 in een externe validatie en leverde slechts een marginaal hogere AUC op dan tPSA alleen (0,68) .16, 17 Onze multivariate modellen lieten vergelijkbare AUCs zien (0,68-0,70). Ten opzichte van ons model kan de opname van familiegeschiedenis en ras, evenals het gebruik van onbeperkte PSA-waarden die binnen de PCPT reikten tot 287 ng / ml, hebben bijgedragen aan de goede prestaties van het model van Thompson et al. Informatie over familiegeschiedenis was niet beschikbaar in onze studie en aangezien de overgrote meerderheid van de mannen blank was, werd het variabele ras in onze groep niet geanalyseerd. Het voordeel van het PCPT-model schuilt in de toepasbaarheid ervan op screeningpopulaties. Omgekeerd schuilt het voordeel van ons model in de toepasbaarheid ervan op verwijzende populaties. Beide modellen zijn dus complementair. Onze bevindingen en die van Thompson et al. Tonen echter aan dat het voorspellen van prostaatkanker bij biopsie in lage PSA-bereiken een uitdagende taak blijft.
De waarde van% gratis PSA in onze populatie bevestigt het rapport van Catalona et al en andere onderzoekers, die ook% gratis PSA zeer nuttig vonden om patiënten met prostaatkanker te identificeren bij mannen met een lage tPSA (2,5 tot 4 ng / ml) .18 De AUC in deze rapporten varieerde van 0,59 tot 0,72,5, 9 Anderen konden aantonen dat de combinatie van tPSA met% vrij PSA, vrij PSA en humaan kallikreïne 2 de voorspellingen van biopsieresultaten significant verbeterde, vooral bij oudere patiënten.19 Onze gegevens bevestigen ook verschillende eerdere analyses die de prestatie van% vrij PSA onderzochten bij initiële biopsie, herhaalde biopsie en verzadigingsbiopsie.12, 20-22 In deze 3 analyses vertegenwoordigde% vrij PSA de sterkste voorspeller. De kracht van ons onderzoek ten opzichte van de eerdere onderzoeken heeft betrekking op de overweging van zeer lage tPSA-waarden (≤2,5 ng / ml), aangezien andere beperkt waren tot tPSA-waarden hoger dan 2,0 ng / ml. 5-7, 9, 23, 24 Daarom kunnen onze bevindingen worden gezien als een uitbreiding van de eerdere rapporten, die het bewijs van% gratis PSA-bruikbaarheid uitbreiden over vrijwel het hele bereik van tPSA-waarden.
Omdat detectie van prostaatkanker in tPSA ≤2,5 ng / ml kan leiden tot detectie van klinisch niet-significante prostaatkanker, hebben we de pathologische kenmerken onderzocht van kankers die werden behandeld met radicale prostatectomie bij de deelnemende instellingen. De analyse toonde aan dat, ondanks het gunstige tPSA-bereik, 16,5% van de kankers extracapsulaire extensie of invasie van zaadblaasjes had vastgesteld. Bovendien had 35,6% van alle patiënten die een radicale prostatectomie ondergingen een pathologische Gleason-score van 3 + 4 of hoger (tabel 2).Er was geen statistisch significant verschil in biopsiepathologie tussen de patiënten die werden behandeld met radicale prostatectomie en degenen die alleen werden gediagnosticeerd met prostaatkanker, wat suggereert dat de patiënten die werden behandeld met radicale prostatectomie als representatief zouden kunnen worden beschouwd voor de hele groep met de diagnose prostaatkanker. Helaas was het kankervolume niet voor alle patiënten beschikbaar; daarom kon geen informatie worden verstrekt over de mogelijke klinische significantie van de opgespoorde kankers. Desondanks geeft het verrassend hoge aandeel van ongunstige pathologische kenmerken aan dat lage tPSA-waarden noch indicatief zijn voor niet-bestaand risico op prostaatkanker, noch voor gunstige prostaatkankerpathologie.
Onze studie kent geen beperkingen. Vanwege het verwijzende karakter van onze populatie kon geen systematisch verwijspatroon worden vastgesteld bij patiënten met onopvallende digitale rectale onderzoeksresultaten. Het is geruststellend dat de meerderheid van de patiënten die in het huidige onderzoek waren opgenomen, onopvallende resultaten van digitaal rectaal onderzoek hadden (74%). Daarom werden de meeste biopsieën niet uitgevoerd vanwege verdachte bevindingen van digitaal rectaal onderzoek. Bovendien gaven onze analyses, die beperkt waren tot patiënten met onopvallende digitale rectale onderzoeksresultaten, dezelfde AUC voor% vrij PSA (0,68 versus 0,68) en een vergelijkbaar percentage prostaatkanker (19,3% versus 23,0%) aan, zoals geregistreerd binnen de hele groep. Onze dataset bood geen PSA-snelheid of PSA-verdubbelingstijd als voorspellers, wat als een andere beperking zou kunnen worden beschouwd. Deze 2 variabelen kunnen nuttige hulpmiddelen zijn voor risicostratificatie van prostaatkanker in lage PSA-bereiken, en een directe vergelijking tussen% vrij PSA en deze gemodificeerde PSA-vormen zou interessant zijn geweest.25, 26 Eerdere rapporten over PSA-snelheid toonden echter aan dat PSA-snelheid was geen onafhankelijke voorspeller van prostaatkanker bij biopsie bij PCPT-patiënten.16 Bijgevolg werd PSA-snelheid niet meegenomen in het model van Thompson et al.16 Bovendien zijn PSA-snelheid en PSA-verdubbelingstijd moeilijk te berekenen en vereisen deze PSA-follow-up op lange termijn. ‐Up.27 Als gevolg hiervan is deze informatie niet beschikbaar voor mannen die aanwezig zijn voor hun eerste PSA-meting. Het ontbreken van een echte externe validatie van de modellen is een andere beperking. Een modelontwikkeling in de Hamburg-dataset en een modelvalidatie in de Milan-dataset waren wellicht een optie geweest; Vanwege het kleine aantal patiënten in de Milan-dataset was een betrouwbare validatie echter niet gerechtvaardigd. We hebben daarom modelontwikkeling en interne validatie uitgevoerd door alleen in de gecombineerde dataset te bootstrappen. Ten slotte was er geen gecentraliseerde pathologiebeoordeling beschikbaar en kan variabiliteit tussen de centra niet worden uitgesloten. Het is echter onwaarschijnlijk dat een gecentraliseerde pathologiebeoordeling de resultaten wezenlijk zou hebben veranderd, aangezien het belangrijkste eindpunt van de huidige studie de detectie van prostaatkanker bij biopsie was. Ondanks deze beperkingen biedt onze studie belangrijke nieuwe bevindingen met betrekking tot screening op prostaatkanker en vroege detectie van mannen met tPSA ≤2,5 ng / ml.
Conclusies
Het risico op prostaatkanker kan niet worden uitgesloten bij patiënten met tPSA ≤2,5 ng / ml. De enige informatieve voorspellers van prostaatkanker bij de eerste biopsie bij deze mannen zijn% gratis PSA en digitaal rectaal onderzoek. Daarom moet het routinematige gebruik van% vrij PSA sterk worden aanbevolen bij prostaatkankerscreening of vroege detectie-inspanningen om de kans op prostaatkanker bij biopsie beter te stratificeren.