23 juli 2018

Is Macrobid veilig tijdens de zwangerschap in het eerste trimester?

Achtergrond: In 2011 bracht het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) een advies van de commissie uit waarschuwing tegen het gebruik van nitrofurantoïne (Macrobid) tijdens het eerste trimester van de zwangerschap vanwege het gepercipieerde risico op een verhoogd aantal aangeboren afwijkingen bij het gebruik ervan (advies van de commissie 2017). Hoewel de commissie bleef aanbevelen nitrofurantoïne te gebruiken als eerstelijnsmiddel tijdens het tweede en derde trimester, verklaarden ze dat het alleen in het eerste trimester als gepast zou moeten worden beschouwd als er geen andere geschikte alternatieve antibiotica beschikbaar waren. Hoewel deze aanbeveling traag lijkt door te dringen in de gemeenschap van spoedeisende geneeskunde, heeft het groeiende bewustzijn geleid tot klinische ongerustheid over de verstrekking van nitrofurantoïne.

Klinische vraag: moet nitrofurantoïne worden gebruikt bij de empirische behandeling van het eerste trimester urineweginfecties?

Literatuuroverzicht:

Studie # 1: Crider, Kleef en Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (geciteerd in ACOG Committee Opinion)

• VS-gebaseerde case-control studie met behulp van vragenlijsten.
• Case- en controlemoeders werden telefonisch geïnterviewd in het Engels of Spaans met behulp van een computergestuurde vragenlijst 6 weken tot 24 maanden na de bevalling.
• Moeders vroegen of ze op enig moment een UTI hadden gehad vanaf 1 maand voorafgaand aan de conceptie tot het einde van de derde maand van de zwangerschap, en welk antibioticum ze waren voorgeschreven.
  • Moeders kregen specifieke namen van antibiotica voorgelezen om hen te helpen herinneren welke antibiotica ze waren voorgeschreven. Moeders moesten zich dan de timing en duur herinneren, maar niet de doseringsinformatie.
• Geen verificatie door auteurs van de studie van de tijdlijn of nauwkeurigheid van het terugroepen van de patiënt.
• Moeders die niet wisten of ze werden blootgesteld, of niet zeker waren over het tijdstip van blootstelling, werden uitgesloten van analyse.
• Participatiegraad was matig, met 70,5% van de casusmoeders en 67,2% van de controlemoeders.
• Totaal van 150 gevallen van blootstelling aan nitrofurantoïne.
• 66 associaties met geboorteafwijkingen geanalyseerd.
  • Nitrofurantoïne geassocieerd met verhoogd risico op 4 geboorteafwijkingen: anoftalmie of microfthalmie (OF 3,7; 95% BI, 1,1-12,2), hypoplastisch linkerhartsyndroom (OR 4,2; 95% BI 1,9-9,1), atriale septumdefecten (OR 1,9; 95% BI, 1,1-3,4) en gespleten lip met gespleten gehemelte (OR 2,1; 95% BI, 1,2-3,9)
  • Verhoogd risico op geboorteafwijkingen ook geïdentificeerd met penicillines (intercalaire ledemaatdeficiëntie) en cefalosporines (atriale septumdefecten), maar geen verhoogd aantal geboorteafwijkingen geïdentificeerd met tetracyclinegebruik. Opmerking: tetracyclines werden geclassificeerd als categorie D-positief bewijs van het risico op de menselijke foetus.
• Take Home-punt: deze studie vertoonde een gebrek aan onverenigbare terugroepbias, inclusief een relatief klein aantal totale blootstelling aan nitrofurantoïne. Het ontbreekt aan gezichtsgeldigheid, aangezien tetracyclines (een bekend teratogeen) geassocieerd leken met minder bijwerkingen dan penicillines of cefalosporines.

Studie # 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (geciteerd in CDC bulletin)

• In de VS gevestigde case-control studie met behulp van vragenlijsten.
• Case- en controlemoeders werden telefonisch geïnterviewd in het Engels of Spaans met een computergestuurde vragenlijst 6 weken tot 24 maanden na de bevalling.
• Moeders vroegen of ze op enig moment een UTI hadden gehad vanaf 3 maanden voorafgaand aan de conceptie tot de bevalling, en welk antibioticum ze waren voorgeschreven.
• Geen verificatie door auteurs van de studie van de tijdlijn of nauwkeurigheid van het terugroepen van de patiënt.
• Lage participatiegraad, met 67% van de casusmoeders en 64% van de controlemoeders.
• Totaal van 60 gevallen van blootstelling aan nitrofurantoïne.
• 22 associaties met geboorteafwijkingen geanalyseerd.
  • Geen significante risicoverhoging behalve 1: verhoogd risico op orale kloven (OR 1,97; 95% BI, 1,10-3,53) , wat voorkwam bij 37 patiënten.
• Er werd geen verhoogd risico opgemerkt bij 21 andere categorieën, waaronder de orale gespleten subsets van gespleten gehemelte en gespleten lip – alleen wanneer de Deze subsets werden gecombineerd als het resultaat statistisch significant was.
• De auteurs merkten op dat individuele geboorteafwijkingen zeldzaam zijn, en absolute risicos zouden de beslissingen over de behandeling moeten bepalen.
• Take Home Point: dit was een uiterst kleine studie, op dezelfde manier gebrekkig door terugroepbias.

Studie # 1 en studie # 2 zijn beide case-control studies, die over het algemeen een bruikbare studieopzet zijn voor zeldzame gevallen of wanneer er een lange latentietijd tussen blootstelling en manifestatie van de ziekte (bijvblootstelling aan antibiotica in het eerste trimester en de daaropvolgende ontwikkeling van geboorteafwijkingen), maar ze zijn van nature onderhevig aan selectie- en observatiebias, en zijn vatbaar voor moeilijk te beheersen verstorende factoren (andere blootstellingen of bijdragers die de waargenomen geboorteafwijkingen kunnen verklaren) . In deze onderzoeken konden patiënten zich bijvoorbeeld geen details herinneren van andere vrij verkrijgbare medicijnen – een potentieel grote verwarring in het geval van veel voorkomende zelfzorgmedicijnen die verband houden met geboorteafwijkingen, zoals NSAIDs. Bovendien, hoewel patiënten vaak controlematch zijn, is het niet mogelijk om te bepalen of geboorteafwijkingen verband houden met de blootstelling (antibioticum) of de onderliggende ziekte (urineweginfectie). Ten slotte laten case-control studies het niet toe om de incidentiecijfers te bepalen en kunnen ze geen oorzakelijk verband tussen blootstelling en uitkomst bepalen (alleen associaties).

Studie nr. 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren en Koren. Verloskunde en Gynaecologie, 2013.

• Noorse populatie-gebaseerde cohortstudie.
• In totaal werden 180.120 zwangerschappen geanalyseerd, inclusief 5.794 nitrofurantoïne-blootstellingen (1.334 tijdens het eerste trimester).
  • Informatie over blootstelling aan antibiotica werd gehaald uit de Norwegian Prescription Database. Aangenomen werd dat elk verstrekt antibioticum door de patiënt werd geconsumeerd, en dit werd geteld als blootstelling aan het antibioticum.
• Patiënten die aan nitrofurantoïne waren blootgesteld, waren zieker – meer kans op roken tijdens de zwangerschap en geen foliumzuur gebruiken voor en tijdens de zwangerschap in vergelijking met niet-blootgestelde vrouwen in de controlegroep.
• Er was geen verband met ernstige misvormingen (OR 0,79; 95% BI 0,55-1,13) of met een cardiovasculaire misvorming (OR 0,95; 95% BI 0,55-1,64) bij vrouwen aan wie nitrofurantoïne was verstrekt tijdens het eerste trimester, vergeleken met niet-blootgestelde vrouwen in de controlegroep.
• Er was geen verband tussen blootstelling aan nitrofurantoïnegebruik in het eerste trimester en het risico op een van de 11 vooraf gedefinieerde specifieke misvormingen.
  • Geen van de 1.334 blootstellingen aan nitrofurantoïne in het eerste trimester ontwikkelde een orale kloof.
• Take Home Point: in deze grote studie op populatieniveau was niet alleen nitrofurantoïne niet geassocieerd met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, ontwikkelde geen enkele blootgestelde patiënt een orale spleet.

Onderzoek # 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Clinical Pharmacology, 2013

• Israëlische populatie-gebaseerde cohortstudie.
• In totaal werden 105.492 zwangerschappen geanalyseerd, inclusief 1.319 nitrofurantoïne-blootstellingen tijdens het eerste trimester.
  • Informatie over geboorteafwijkingen en blootstelling aan nitrofurantoïne verkregen uit vier gekoppelde databases, waaronder HMO-records (die 70% van de bevolking van het district beslaan) en het regionale ziekenhuis (dat 98% van de bevallingen in de regio uitvoert).
• Er was geen verband tussen blootstelling aan nitrofurantoïnegebruik in het eerste trimester en het risico op aangeboren afwijkingen.
  • Geen van de 1.319 aan nitrofurantoïne blootgestelde patiënten ontwikkelde een orale kloof.
• Take Home Point: in weer een ander groot onderzoek op populatieniveau werd nitrofurantoïne opnieuw niet geassocieerd met een verhoogd risico op aangeboren misvormingen, en geen enkele blootgestelde patiënt ontwikkelde een orale spleet.

Onderzoek # 3 en onderzoek # 4 zijn beide cohortonderzoeken, die altijd beperkt worden door informatie matie beschikbaar in de records die worden gebruikt voor beoordeling, die onvolledig of onnauwkeurig kunnen zijn. Beide onderzoeken gebruikten bijvoorbeeld zelfrapportage van de rookstatus (een notoir ondergerapporteerde confounder) voor controlegegevens. Cohortstudies zijn ook vatbaar voor aanzienlijke verstoringen. In beide onderzoeken is er geen garantie dat het voorgeschreven / gevulde antibioticum überhaupt is ingenomen of voor de volledige duur dat het werd voorgeschreven.

Afhaalmaaltijden: alle vier onderzoeken die het verband tussen nitrofurantoïne en geboorteafwijkingen onderzoeken, zijn observationele onderzoeken . Deze onderzoeken zijn vatbaar voor recall-bias en oncontroleerbare verstorende factoren, en de werkelijke incidentie van zeldzame ziekten is vaak moeilijk te onderzoeken. Desalniettemin is er geen overtuigend bewijs van enig significant risico op foetale afwijkingen bij het gebruik van nitrofurantoïne in het eerste trimester.

Waarom het belangrijk is: Urineweginfecties compliceren tot 10% van de zwangerschappen, en onbehandeld en onderbehandeld infecties zijn in verband gebracht met een laag geboortegewicht, vroeggeboorte en neonatale sepsis (Delzell 2010). Hoewel cefalexine (door ACOG aanbevolen eerste lijn in urineweginfecties in het eerste trimester) doorgaans effectief is bij de meeste urineweginfecties, groeit de resistentie van sommige isolaten tegen cefalosporines en tegen grampositieve organismen waarop cefalexine geen activiteit heeft, zoals E. faecalis, die tot 12% van de culturen vertegenwoordigde in een recent onderzoek (Huttner 2018) – is zorgwekkend.Zeker bij patiënten met recent antibioticagebruik of bij wie testen wijzen op een tekort aan urinaire nitrieten (wat wijst op een verhoogde kans op infectie met E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), lijkt het waarschijnlijk dat het risico op een onderbehandelde infectie groter is dan de mogelijkheid. van aangeboren misvorming.

Aanbeveling: Het advies van de ACOG-commissie om nitrofurantoïne in te houden, tenzij er geen alternatieve middelen beschikbaar zijn, moet opnieuw worden bekeken. Spoedeisende artsen moeten een lage drempel hebben om nitrofurantoïne voor te schrijven aan patiënten met urineweginfecties in het eerste trimester van de zwangerschap, met name wanneer er verdenking bestaat op cefalosporineresistente organismen – dat wil zeggen patiënten die recentelijk antibiotica hebben gebruikt, eerder resistente organismen of nitriet- negatieve urineonderzoeken. Gedeelde besluitvorming en documentatie van klinische zorg kunnen deze best practice in overeenstemming brengen met het ACOG-advies.

1. Committee on Obstetric Practice. “Advies nr. 717 van de commissie: sulfonamiden, nitrofurantoïne en risico op geboorteafwijkingen.” Obstetrie en gynaecologie 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. “Gebruik van antibacteriële medicatie tijdens zwangerschap en risico op geboorteafwijkingen: National Birth Defects Prevention Study.” Archives of pediatrics & geneeskunde voor adolescenten 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C., et al. “Verband tussen antibioticagebruik bij zwangere vrouwen met urineweginfecties in het eerste trimester en geboorteafwijkingen, National Birth Defects Prevention Study 1997 tot 2011.” Onderzoek naar geboorteafwijkingen Deel A: Klinische en moleculaire teratologie 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig, et al. “Neonatale uitkomsten na blootstelling aan nitrofurantoïne tijdens de zwangerschap.” Verloskunde & Gynaecologie 121.2, DEEL 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. “Blootstelling aan nitrofurantoïne tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en het risico op ernstige misvormingen.” The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. “Urineweginfecties tijdens zwangerschap.” Am Fam Physician 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela, et al. “Effect van 5-dagen nitrofurantoïne versus eenmalige dosis fosfomycine op het klinische herstel van ongecompliceerde lagere urineweginfecties bij vrouwen: een gerandomiseerde klinische studie.” Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et al. “Kunnen nitrietresultaten in de urine worden gebruikt als leidraad voor antimicrobiële keuze voor urineweginfecties ?.” The Journal of Emergency Medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook en Rodrick K. Lim. “De aanwezigheid van urinaire nitrieten is een significante voorspeller van de gevoeligheid van pediatrische urineweginfecties voor eerste en derde generatie cefalosporines.” Journal of Emergency Medicine 39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Post-peer beoordeeld door: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

De volgende twee tabbladen veranderen de inhoud hieronder.

• Bio
• Nieuwste berichten

Rick Pescatore

Directeur Klinisch Onderzoek, Afdeling Spoedeisende Geneeskunde Keystone Healthcare Chester, PA

Laatste berichten van Rick Pescatore (bekijk alle)

• Rimegepant en inflammatoir neuropeptide-antagonisme bij migraine – 29 augustus 2019
• REBELCast Ep63: LIDOKET – IV-lidocaïne voor nierkoliek? – 18 februari 2019
• REBEL Cast Ep 61: diagnostische vragen bij urineweginfecties bij ouderen – 3 januari 2019