Begin 2016 bevond Loughran zich in het Johns Hopkins-kantoor van Mohammad Khoshnoodi, een assistent-professor neurologie. Hier kreeg hij eindelijk een grondig onderzoek. “Dr. Khoshnoodi deed veel uitgebreider bloedonderzoek dan iemand anders had gedaan”, zegt Loughran. “Hij deed zenuwgeleidingsonderzoeken om te zien of ik schade had aan de grove zenuwen, wat ik niet deed. En hij nam drie huidbiopten van mijn been. ” Het idee om huidmonsters te laten extraheren klonk aanvankelijk vreemd, zegt Loughran. Maar als dat nodig was, was hij een spel.
De techniek van het gebruik van huidbiopsieën om perifere neuropathie te beoordelen, werd begin jaren negentig ontwikkeld door Johns Hopkins door Justin McArthur, die nu voorzitter is van de afdeling Neurologie. en wijlen John Griffin, een van de bekendste neurologen in de geschiedenis van Johns Hopkins. Een groot voordeel van deze biopsieën is dat ze een objectieve, kwantificeerbare meting van zenuwbeschadiging mogelijk maken. Ze kunnen gedurende een periode van maanden of jaren achtereenvolgens van dezelfde locaties worden afgenomen, zodat onderzoekers precies kunnen zien hoe de zenuwen en ondersteunende structuren van een patiënt in de loop van de tijd veranderen en hoe die neurologische schade wordt beïnvloed door veranderingen in de onderliggende toestand van de patiënt (of dat diabetes, blootstelling aan chemotherapie of iets anders is).
Opeenvolgende huidbiopsieën zijn een steeds krachtiger hulpmiddel geworden om de mysteries van neuropathie te ontrafelen. Afgelopen voorjaar publiceerden Khoshnoodi en vijf Johns Hopkins-collegas een veelbesproken studie in JAMA Neurology die enkele provocerende bevindingen bood. In de studie werd gekeken naar huidbiopten die opeenvolgend werden genomen van 52 patiënten met neuropathie bij Johns Hopkins tussen 2002 en 2010, samen met biopsieën van 10 gezonde vrijwilligers ter vergelijking.
De eerste opvallende bevinding van de studie was dat patiënten met verminderde glucoseregulatie – een aandoening die vaak bekend staat als prediabetes – zagen hun neuropathieën net zo agressief evolueren als patiënten met volwaardige diabetes. De tweede bevinding was dat zenuwbeschadiging op plaatsen op de bovenbenen van de patiënten net zo snel toenam als op de tenen en voeten van de patiënt, waar ze hun symptomen daadwerkelijk waarnamen.
“Deze studie versterkt het idee dat vroege neuropathie heeft de neiging om vooruit te gaan, “zegt Michael Polydefkis 93, hoogleraar neurologie en senior auteur van het artikel.” Eerstelijnsartsen moeten het altijd serieus nemen, zelfs als de patiënt het alleen maar heeft over een lichte gevoelloosheid. “
Het feit dat prediabetes net zo ernstig neuropathieën kan veroorzaken als volwaardige diabetes is relatief goed bekend bij neurologen en endocrinologen, zegt Khoshnoodi, maar wordt niet voldoende gewaardeerd door generalistische huisartsen. De sequentiële huidbiopsiestudie zou een wake-up call moeten zijn, zegt hij. “Als we wachten tot deze patiënten grove-vezelneuropathie hebben, hebben we onnodig tijd en zenuwfunctie verloren”, zegt hij. “Dit is nog een reden om agressief te zijn bij het beheersen van de glucosespiegels van patiënten.”
Onbeheerd achtergelaten, zegt Polydefkis, kan perifere neuropathie leiden tot ernstigere vormen van neurologische disfunctie, waaronder problemen met het evenwicht, bloeddrukregulatie en problemen met lopen. In deze studie ontwikkelden 14 van de 52 patiënten met dunnevezelneuropathie zich tot milde grove vezelneuropathie, wat betekent dat hun enkelreflexen waren verminderd en ze minder gevoelig waren voor de trillingen van een stemvork. Dergelijke problemen zijn vaak een opmaat naar ernstigere tekorten in beweging en gevoel.
Hoewel Loughran te laat bij Johns Hopkins aankwam om deel te nemen aan die specifieke opeenvolgende huidbiopsiestudie, bevestigden de drie exemplaren die uit zijn enkel werden genomen dat zijn huid had een significant verminderde dichtheid van dunne-vezel zenuwen – het klassieke teken van dunne-vezel perifere neuropathie.
Loughran zegt dat hij dankbaar was voor een definitieve diagnose na maanden van verwarring en angst. Hoewel er momenteel geen behandelingen zijn die neuropathie in de situatie van Loughran gemakkelijk omkeren, kan pijn van perifere neuropathie worden verlicht met verschillende combinaties van anti-epileptische medicatie, antidepressiva en opioïde pijnstillers.
Geen van die medicijnen kunnen de aandoening genezen of zelfs de progressie ervan vertragen. Wat de progressie van neuropathie kan vertragen – althans voor veel patiënten – is correctie van de onderliggende oorzaak. Als de neuropathie van de patiënt voornamelijk wordt veroorzaakt door diabetes of prediabetes, kan een strikte controle van de bloedglucosespiegels door middel van voeding, lichaamsbeweging en medicatie de oplossing zijn. Als de neuropathie wordt veroorzaakt door een vitamine B12-tekort, is dat meestal eenvoudig te verhelpen. Als chemotherapie de boosdoener is, kunnen de patiënt en zijn of haar oncoloog overwegen om de behandeling te wijzigen.
“Huidbiopsieën kunnen ons precies vertellen hoeveel neuropathie u heeft, maar ze vertellen ons niets. over de oorzaak , zegt Ahmet Hoke, een professor in neurologie en een andere auteur van de studie. Het bloedonderzoek wordt de sleutel.Het bloedonderzoek helpt ons de etiologie vast te stellen. ”
In het geval van Loughran suggereerde het bloedonderzoek sterk prediabetes. Hij handelt daarnaar. “Ik heb geen frisdrank meer”, zegt hij, “en ik probeer weer te gaan sporten.”
Voor veel patiënten is die laatste stap gemakkelijker gezegd dan gedaan. “We zeggen dat ze moeten trainen”, zegt Polydefkis, “maar lichaamsbeweging kan ondraaglijk zijn vanwege de brandende pijn en elektrische schokken in hun voeten. Daarom is het zo belangrijk om de juiste combinatie van medicijnen te vinden om de symptomen van neuropathie onder controle te krijgen. Die medicijnen genezen de neuropathie niet, maar ze zorgen ervoor dat patiënten actiever kunnen zijn, wat op zijn beurt weer helpt bij het reguleren van de glucose als diabetes een factor is. ” Zwemmen en andere niet-belastende oefeningen zijn vaak de beste opties, voegt Polydefkis eraan toe.
Hoke merkt op dat de sequentiële huidbiopsiestudie ook licht werpt op de nog steeds onzekere vraag waarom diabetes en prediabetes de neiging hebben om de zenuwen. Sommige theorieën hebben het feit benadrukt dat de langste sensorische neuronen, die zich helemaal uitstrekken van de wervelkolom tot de tenen, enorme metabolische behoeften hebben vanwege hun extreme oppervlakte-tot-volume-verhoudingen. De metabole stoornissen die gepaard gaan met diabetes maken het volgens deze theorie moeilijk voor de lange neuronen om hun energiebehoefte in evenwicht te brengen, en uiteindelijk werken ze niet meer goed. Andere wetenschappers hebben de nadruk gelegd op een eenvoudiger, meer mechanisch model. Diabetes, zeggen ze, beschadigt langzaam de bloedvaten die zenuwen voorzien van zuurstof en voedingsstoffen. Diabetische neuropathie is in deze opvatting meestal een probleem van het vaatstelsel.
De Johns Hopkins-onderzoeken ondersteunen de metabole theorie, zeggen Hoke en Polydefkis (hoewel beide toevoegen dat vasculaire problemen dragen waarschijnlijk bij). “Wat zo interessant is,” zegt Hoke, “is dat we schade zien die net zo erg is bij prediabetes als bij diabetes. Dat suggereert dat het niet de totale hoeveelheid glucose is die de neuropathie veroorzaakt, maar dat het in plaats daarvan de snelle fluctuaties in glucosespiegels zijn. Er is iets met die fluctuaties die de zenuwcellen niet kunnen verdragen. ”
Hoe zit het met patiënten bij wie de diagnose diabetes of prediabetes is gesteld, maar die geen symptomen van neuropathie hebben? “Als ik in die situatie zou zijn, zou ik waakzaam zijn”, zegt Polydefkis. “Er is reden om aan te nemen dat er bij dergelijke patiënten al zenuwbeschadiging optreedt. Ik zou heel voorzichtig zijn om mijn glucosespiegel stabiel te houden. ”
Het verhaal van Howell Todd begon net als dat van Loughran. Hij ging in 2001 met pensioen als universiteitsvoorzitter en verhuisde naar een boerderij van 55 hectare op het platteland van Tennessee. Hij verheugde zich erop zijn dagen door te brengen met lezen en oogsten. Niet lang na zijn pensionering begon hij echter vreemde tintelingen in zijn voeten op te merken wanneer hij trainde op zijn elliptische trainer.
“In het begin was het gewoon ongemakkelijk”, zegt hij. vooruitgang. Het bereikte het punt waarop ik s morgens om half twee wakker werd met vlammende voeten. ”
In 2012 vloog hij naar Johns Hopkins voor een work-up. Net als Loughran had Todd huidbiopsieën die duidelijk wezen op perifere neuropathie. In tegenstelling tot Loughran bleek Todd echter geen identificeerbare onderliggende oorzaak te hebben – geen diabetes of prediabetes, geen hyperlipidemie, geen B12-tekort. Hij is een van de ongeveer 20 procent van de gevallen van perifere neuropathie die als idiopathisch worden geclassificeerd.
Dit zijn de gevallen die Polydefkis het meest frustrerend vindt. Het enige wat hij als neuroloog kan doen, is medicijnen voorstellen om de symptomen onder controle te houden. (Hij raadde Todd aan om een dagelijks regime van pregabaline en tramadol te beginnen, een combinatie waarvan Todd zegt dat hij hem al vier jaar goed heeft gediend.)
Todd zegt dat hij blij is dat hij de tocht naar Johns Hopkins heeft gemaakt, zelfs als er geen wondermiddel voorhanden is. Dr. Polydefkis had een uitstekende manier van bedenken, zegt hij. Hij en iedereen daar namen de tijd om met me te praten. Ik word dit najaar 73, en ik kan nog steeds onderhoudswerkzaamheden op de boerderij doen, zolang ik maar op mijn grenzen let. Ik denk niet dat ik dat had kunnen doen zonder de medicijnen die hij suggereerde. “
Hoewel er momenteel geen behandelingen zijn die perifere neuropathie gemakkelijk omkeren, kijken Johns Hopkins-onderzoekers naar een aantal potentiële moleculaire doelen voor medicijnen en zijn ook actief betrokken bij de planning van klinische onderzoeken.
Hoke heeft medicijnen bestudeerd die bescherming kunnen bieden aan de zenuwcellen van kankerpatiënten voordat ze met chemotherapie beginnen. In 2014 screenden hij en zijn collegas duizenden verbindingen uit een geneesmiddelenbibliotheek van Johns Hopkins. Ze ontdekten dat ethoxyquine – een antioxidant die soms wordt gebruikt als additief voor huisdieren – de zenuwen lijkt te beschermen die worden blootgesteld aan paclitaxel en cisplatine, twee van de meest beruchte neurotoxische chemotherapeutische geneesmiddelen. De afgelopen maanden hebben Hoke en Polydefkis ook ethoxyquine getest in diermodellen van diabetische neuropathie, met veelbelovende resultaten.Om deze onderzoeken dichter bij klinische proeven bij mensen te brengen, ontving het team onlangs een van de inaugurele beurzen van het Louis B. Thalheimer Fonds voor Translational Research, een nieuwe poging van Johns Hopkins om de ontwikkeling van universitaire ontdekkingen te versnellen.
Polydefkis is ook betrokken bij een internationale klinische studie naar een nieuw medicijn dat effectief kan zijn tegen een zeldzame en verwoestende erfelijke neuropathische aandoening. De aandoening, bekend als transthyretine familiaire amyloïde polyneuropathie, treft ongeveer 10.000 mensen wereldwijd, meestal opvallend op middelbare leeftijd.
“Het transthyretine-eiwit heeft normaal een klavertje-vierstructuur”, zegt Polydefkis. “Maar bij mensen die deze aandoening erven, het heeft een misvormde structuur en klontert in de zenuwen. Wanneer die afzettingen zich opstapelen, beginnen de perifere zenuwen slecht te functioneren en ervaart de patiënt perifere neuropathie. Bij de ziekte zijn uiteindelijk sensorische, motorische en autonome zenuwen betrokken, en ze is dodelijk. ”
De lopende klinische studie beoordeelt een medicijn dat bekend staat als patisiran, dat de productie van misvormde eiwitten door de lever remt. Polydefkis en zijn collegas hebben een specifieke rol: het onderzoeken van huidbiopten die om de paar maanden worden verzonden door proefpersonen over de hele wereld. “We hebben biopsieën gekregen uit Brazilië, Noorwegen, van allerlei plaatsen”, zegt Polydefkis. “We hebben in de loop van de tijd een aantal dramatische verbeteringen gezien in de zenuwen van deze patiënten. Het is een voorbeeld van een ernstige vorm van perifere neuropathie, een fatale vorm die voor onze ogen lijkt te veranderen. ”
Ondertussen heeft Loughran zich aangemeld voor een onderzoek dat de neuropathische status van patiënten nauwlettend in de gaten zal houden. , glucoseregulatie, bloeddruk en een breed scala aan andere variabelen, met het oog op het ontwikkelen van een beter begrip van hoe deze factoren elkaar beïnvloeden.
“Mijn symptomen verbeteren geleidelijk”, zegt hij. “I Ik ben eindelijk zover dat ik in ieder geval wat kan sporten. Aanvankelijk waren het beide voeten – voorkant, achterkant, overal. Nu is het teruggevallen tot de onderkant van de voeten. En nu ik heb gehoord over deze mogelijke prediabetes, ga ik terug naar de sportschool. ”
Michael Polydefkis
“We hebben in de loop van de tijd een aantal dramatische verbeteringen gezien in de zenuwen van deze patiënten. Het is een voorbeeld van een ernstige vorm van perifere neuropathie, een fatale vorm, die voor onze ogen lijkt te veranderen.”
Voor Mark E. Rubenstein, Its Personal
Veel van het recente Johns Hopkins-onderzoek naar perifere neuropathie, inclusief de spraakmakende studie van dit jaar van opeenvolgende huidbiopsieën, is financieel ondersteund door Mark E. Rubenstein, emeritus curator van The Johns Hopkins University en Johns Hopkins Medicine.
Dit soort schenkingen is niets nieuws voor Rubenstein. Decennialang heeft hij verschillende medische onderzoeken gesteund bij Johns Hopkins. Deze is echter persoonlijker voor hem dan andere, aangezien hij zelf kampt met een van de meest ernstige vormen van diabetische neuropathie.
Rubenstein, die met pensioen gaat d in 2004 als CEO van de Rubenstein Company, een grote commerciële vastgoedfirma, meer dan 40 jaar geleden de diagnose diabetes type 2 kreeg. Hij heeft jarenlange ervaring met de veel voorkomende symptomen van diabetische neuropathie, waaronder gevoelloosheid, tintelingen en stekende pijn in de voeten. In 2011 bloeiden die symptomen plotseling uit tot iets veel ernstigers. “In een periode van twee weken ben ik 15 kilo afgevallen”, zegt hij, “en de spieren in mijn linkerbeen begonnen weg te kwijnen.”
Dat waren de kenmerken van diabetische amyotrofie, die soms bekend is. als het Bruns-Garland-syndroom. De aandoening verdwijnt vaak vanzelf, maar leidt soms tot een volledige verlamming van de aangedane ledemaat. Rubenstein ging naar Michael Polydefkis bij Johns Hopkins, die nieuwe medicijnen voorschreef om de pijn te beheersen en, nog belangrijker, Rubenstein doorverwees naar deskundige fysiotherapeuten voor een oefenprogramma waarmee hij de verloren spier in zijn been weer kon opbouwen.
“Hij is een fantastische dokter”, zegt Rubenstein. “Hij heeft een groot empathie voor patiënten. Hij heeft me hier echt doorheen geholpen. ”
Polydefkis, van zijn kant, is dankbaar voor de onderzoeksondersteuning die Rubenstein de afgelopen jaren heeft geboden. “Voor een ambitieus programma als het onze”, zegt hij, “maakt het een enorm verschil om dit soort open ondersteuning te hebben.”
Ahmet Hoke
“Huidbiopsieën kunnen ons precies vertellen hoeveel neuropathie u heeft, maar ze vertellen ons niets over de oorzaak. Het bloedonderzoek wordt de sleutel.”