Burgeroorlog
Ondertussen zag Pompeius van buiten de muren van Rome hoe de anarchie in de stad veranderde dagelijks ondraaglijker. Hij was bereid te wachten zonder zich te binden tot de Optimates een onvermijdelijke alliantie met hem hadden gevonden. Hij weigerde verdere aanbiedingen van Caesar voor een huwelijksalliantie. Er werd in Rome al in 54 jaar gesproken over een dictatuur voor Pompeius. Het straatgeweld maakte het onmogelijk om de verkiezingen te houden. In januari 52 werd Clodius vermoord door gewapende volgelingen van Titus Annius Milo, wiens kandidatuur voor het consulaat door zowel Pompeius als Clodius fel werd tegengewerkt. Nu explodeerden beide facties in nog groter geweld. Het senaatshuis werd platgebrand door de menigte. Omdat er geen hoge magistraten in functie waren, moest de senaat Pompey oproepen om de orde te herstellen. Het was het uur waarop hij had gewacht. Hij riep snel troepen uit Italië. De edelen wilden hem niet als dictator hebben; ze dachten dat het veiliger was hem tot enige consul te benoemen.
Pompeius wetgeving van 52 toont zijn oprechte interesse in hervormingen en de dubbelhartigheid van zijn gedrag jegens Caesar. Hij hervormde de procedure voor de rechtbanken en stelde een panel van respectabele juryleden samen. Een strenge wet tegen omkoping bij verkiezingen werd met terugwerkende kracht tot 70 gemaakt en, ondanks alle protesten van Pompeius, werd door Caesars vrienden terecht aangenomen als tegen hem gericht. Een andere nuttige wet dwong een interval van vijf jaar af tussen de ambtsperiode van magistraten in Rome en de overname van provinciale bevelen. Maar deze wet en een andere, die kandidatuur bij afwezigheid verbood, vernietigden in feite de grond van de verwachting van Caesar dat hij tot consul zou worden benoemd, en zo veilig voor vervolging, voordat hij zijn leger in Gallië moest ontbinden. In de jaren 51–50 werden verschillende pogingen ondernomen om Caesar terug te roepen voordat zijn tweede termijn in Gallië afliep. Ze waren gefrustreerd door de assertiviteit van Caesars factie en agenten in Rome. Pompeius kwam, ondanks al zijn groeiende angst en wantrouwen voor Caesars ambities, pas laat in 51 openlijk uit tegen Caesar, toen hij plotseling zijn bedoelingen duidelijk maakte. Hij verklaarde dat hij de suggestie dat Caesar als consul zou worden aangewezen, niet zou overwegen terwijl hij nog steeds het bevel voerde over zijn leger. Zijn voorstellen voor een compromisdatum voor de terugroeping van Caesar waren onaanvaardbaar voor Caesar, wiens enige bron nu was om de rijkdom die hij in Gallië had verzameld te gebruiken om mannen te kopen die zijn vijanden in de Senaat konden tegenhouden. Toen de oorlog kwam, was de senaat gelijk verdeeld tussen Caesar en Pompeius. De consulaten waren stevig voor Pompeius, hoewel ze hem gewoon als het minste kwaad zagen. Laat in het jaar 50 bezocht de consul Gaius Marcellus, die er niet in slaagde de Senaat ertoe te brengen Caesar tot openbare vijand te verklaren, Pompeius met de aangewezen consuls en legde hem een zwaard in de hand. Pompey accepteerde hun uitnodiging om een leger op te richten en de staat te verdedigen. Caesar bleef compromisoplossingen bieden terwijl hij zich voorbereidde om toe te slaan. Op 7 januari 49 kondigde de Senaat eindelijk een staat van oorlog af. Vier dagen later stak Caesar de Rubicon over.
Pompeius strategische plan was om Rome en Italië aan Caesar over te laten en te vertrouwen op zijn bevel over de zee en de bronnen van het Oosten om de keizersnede in Italië uit te hongeren, maar hij bezat niet de gedisciplineerde loyaliteit en volledige medewerking van zijn Optimate-bondgenoten, en Caesars snelle opmars naar het zuiden kon zijn terugtrekking uit Italië net niet voorkomen. Aan de overkant van de Adriatische Zee bij Dyrrhachium (nu Durrës, Albanië) werd de wijsheid van Pompeius strategie duidelijk. Caesar, na een gevaarlijke oversteek in de achtervolging, werd over zee afgesneden van zijn basis in Italië en werd geconfronteerd met superieure landmacht. Pompey moest echter uiteindelijk zijn zeeblokkade van de rest van Caesars troepen in Brundisium opgeven en slaagde er niet in om hun oversteek te voorkomen om zich bij Caesar aan te sluiten. Caesars leger werd afgeslagen bij een aanval op het kamp van Pompeius in Dyrrhachium en, bij gebreke van een snelle beslissing in het Westen, moest Caesar zich oostwaarts verplaatsen naar Thessalië. Pompey volgde en bundelde zijn krachten met het leger van de Senaat daar onder Scipio, waardoor Caesars positie onhoudbaar werd. Op dit moment besloot Pompeius, onder druk van zijn Optimate-bondgenoten, tot de strijd, een verstandige beslissing als zijn tegenstander geen geniaal bevelhebber was geweest. Pompeius leed een rampzalige nederlaag op de vlakte van Pharsalus (48). Hij vluchtte uit zijn kamp toen de vijand het bestormde en begaf zich naar de kust. Zijn aanhangers zouden nog drie jaar lang samenkomen en Caesar betrekken bij zware gevechten in Afrika, Spanje en het Oosten, maar Pompey leefde niet meer om een rol te spelen in deze strijd. Gehaast door Caesars snelle achtervolging verloor hij het contact met zijn eigen vloot. Hij trok verder zuidwaarts naar Cilicië, Cyprus en Egypte. Hij besloot op Pelusium te landen en de hulp in te roepen van Ptolemaeus, zijn voormalige cliënt. De koning marcheerde naar de kust, zogenaamd om hem te verwelkomen, maar hij en zijn raadgevers hadden ervoor gekozen om de zegevierende Caesar niet te beledigen.Pompeius kleine eskader lag voor de kust terwijl Pompeius, afscheid nam van zijn vrouw, Cornelia, gehoor gaf aan een verraderlijke uitnodiging om, samen met een aantal metgezellen, een kleine boot binnen te gaan die hem aan land zou brengen. Toen hij zich voorbereidde om aan land te gaan, werd hij verraderlijk neergeslagen en gedood (28 september 48 vce).