Edward Stone ontdekte dat de schors van de schietwilg (Salix alba) vervanger voor Peruaanse schors bij de behandeling van koorts.
Het belangrijkste keerpunt voor salicylaatmedicijnen kwam in 1763, toen een brief van de Engelse aalmoezenier Edward Stone werd voorgelezen tijdens een bijeenkomst van de Royal Society, die de dramatische kracht beschrijft van het extract van wilgenschors om koorts te genezen – een slecht gedefinieerde constellatie van symptomen, waaronder intermitterende koorts, pijn en vermoeidheid, die voornamelijk naar malaria verwijst. Geïnspireerd door de leer van handtekeningen om te zoeken naar een behandeling voor koorts in de buurt van het brakke water waarvan bekend was dat ze het veroorzaakten, had Stone in 1758 de schors van een wilg geproefd en een adstringentie opgemerkt die deed denken aan de standaard – en dure – kuur van Kinabast. Hij verzamelde, droogde en verpulverde een aanzienlijke hoeveelheid wilgenschors en testte het de volgende vijf jaar op een aantal mensen die ziek waren van koorts en koorts. In zijn brief rapporteerde Stone aanhoudend succes en beschreef hij de effecten van wilgenextract als identiek aan die van Peruaanse schors, hoewel een beetje minder krachtig. (In feite was het actieve ingrediënt van Peruaanse schors kinine, dat de besmettelijke oorzaak van malaria aanviel, terwijl de het actieve ingrediënt van wilgenextract, salicine, verlichtte de symptomen van malaria, maar kon het niet genezen.) De brief van Stone (ten onrechte toegeschreven aan Edmund in plaats van aan Edward Stone) werd gedrukt in Philosophical Transactions, en tegen het einde van de 18e eeuw werd wilg wint aan populariteit als een goedkope vervanger voor Peruaanse schors.:17–34
In de 19e eeuw, toen de jonge discipline van de organische chemie in Europa begon te groeien, probeerden wetenschappers de actieve componenten van veel te isoleren en te zuiveren. medicijnen, waaronder wilgenschors. Na mislukte pogingen van de Italiaanse chemici Brugnatelli en Fontana in 1826, verkreeg Johann Buchner in 1828 relatief zuivere salicinekristallen; het jaar daarop ontwikkelde Henri Leroux nog een procedure om een bescheiden opbrengst aan salicine te extraheren. In 1834 ontdekte de Zwitserse apotheker Johann Pagenstecher wat hij dacht dat een nieuwe pijnverlagende stof was, geïsoleerd uit de gebruikelijke remedie van moerasspirea (Spiraea ulmaria, nu Filipendula ulmaria genoemd). Tegen 1838 vond de Italiaanse chemicus Raffaele Piria een methode om een krachtigere zure vorm van wilgenextract te verkrijgen, die hij salicylzuur noemde. De Duitse chemicus die had gewerkt aan de identificatie van het Spiraea-extract, Karl Jacob Löwig, realiseerde zich al snel dat het in feite hetzelfde salicylzuur was dat Piria had gevonden.:38-40
moerasspirea (Filipendula ulmaria). Thee gemaakt van zijn bloemen is een oud volksgeneesmiddel tegen koorts en pijn.
Salicylaatmedicijnen – waaronder salicine, salicylzuur en natriumsalicylaat – waren moeilijk en verspillend om uit te halen planten, en in 1860 bedacht Hermann Kolbe een manier om salicylzuur te synthetiseren.:48 In de late 19e eeuw groeide het gebruik van salicylaten aanzienlijk, en artsen wisten steeds meer wat ze van deze medicijnen konden verwachten: vermindering van pijn, koorts en ontsteking. De onaangename bijwerkingen, in het bijzonder maagirritatie, beperkten hun bruikbaarheid echter: 46-55 evenals hun intense bitterheid. Tegen de jaren 1880 begon de Duitse chemische industrie, die op gang was gekomen door de lucratieve ontwikkeling van kleurstoffen uit koolteer, zich te vertakken om het potentieel van nieuwe van teer afgeleide geneesmiddelen te onderzoeken.:40–46 Het keerpunt was de komst van Kalle & Company s Antifebrine, de merkversie van het bekende kleurstofderivaat aceetanilide – waarvan de koortsverlagende eigenschappen per ongeluk werden ontdekt in 1886. Het succes van Antifebrine inspireerde Carl Duisberg, de hoofd onderzoek bij het kleine verfbedrijf Friedrich Bayer & Company, om een systematische zoektocht naar andere chemische koortsverlagende middelen te starten. Bayer-chemici ontwikkelden al snel Phenacetin, gevolgd door de sedativa Sulfonal en Trional.:62–65
Synthese van acetylsalicylzuur Bewerken
Toen Duisberg in 1890 de leiding nam over het algehele management van Bayer, begon Duisberg om het geneesmiddelenonderzoeksprogramma van het bedrijf uit te breiden. Hij creëerde een farmaceutische groep voor het maken van nieuwe medicijnen, onder leiding van voormalig universiteitschemicus Arthur Eichengrün, en een farmacologiegroep voor het testen van de medicijnen, onder leiding van Heinrich Dreser (beginnend in 1897, na perioden onder Wilhelm Siebel en Hermann Hildebrandt). In 1894 trad de jonge chemicus Felix Hoffmann toe tot de farmaceutische groep. Dreser, Eichengrün en Hoffmann zouden de sleutelfiguren zijn in de ontwikkeling van acetylsalicylzuur als het medicijn aspirine (hoewel hun respectieve rollen onderwerp van discussie zijn geweest). 65-68
In 1897 begon Hoffmann werken aan het vinden van een minder irriterend alternatief voor salicylzuur. Het is algemeen aanvaard dat hij zich tot dit idee wendde omdat zijn vader leed aan de bijwerkingen van het nemen van natriumsalicylaat voor reuma.: 68
In 1853 publiceerde Charles Frédéric Gerhardt de eerste methoden om acetylsalicylzuur te bereiden.:46–48 Tijdens zijn werk aan de synthese en eigenschappen van verschillende zuuranhydriden, mengde hij acetylchloride met een natriumzout van salicylzuur (natriumsalicylaat). Er volgde een heftige reactie en de resulterende smelt stolde snel. Aangezien er in die tijd geen structurele theorie bestond, noemde Gerhardt de verbinding die hij verkreeg “salicyl-azijnzuuranhydride” (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Toen Gerhardt probeerde de vaste stof op te lossen in een verdunde oplossing van natriumcarbonaat, viel het onmiddellijk uiteen in natriumzouten van salicylzuur en azijnzuur. In 1859 verkreeg een Oostenrijkse chemicus, Hugo von Gilm, analytisch zuiver acetylsalicylzuur (dat hij acetylierte Salicylsäure, geacetyleerd salicylzuur noemde) door een reactie van salicylzuur en acetylchloride. In 1869 herhaalden Schröder, Prinzhorn en Kraut zowel de synthese van Gerhardt (van natriumsalicylaat) als die van von Gilm (van salicylzuur) en concludeerden dat beide reacties dezelfde verbinding opleverden: acetylsalicylzuur. (Prinzhorn wordt in de paper gecrediteerd met het uitvoeren van de experimenten.) Zij waren de eersten die er de juiste structuur aan toekenden met de acetylgroep verbonden met de fenolische zuurstof.
Het is waarschijnlijk dat Hoffmann deed zoals de meeste chemici hebben gedaan. altijd gedaan, te beginnen met het bestuderen van de literatuur en het opnieuw creëren van de gepubliceerde methoden.:70 Op 10 augustus 1897 (volgens zijn laboratoriumboekjes) vond Hoffmann een betere methode om ASA te maken, van salicylzuur onder terugvloeiing met azijnzuuranhydride.:69-71: 25
Eichengrün stuurde ASA naar de farmacologiegroep van Dreser om te testen, en de eerste resultaten waren zeer positief. De volgende stap zou normaal gesproken klinische onderzoeken zijn geweest, maar Dreser was tegen verder onderzoek van ASA vanwege salicylzuur. ” s reputatie voor het verzwakken van het hart – mogelijk een bijwerking van de hoge doses die vaak worden gebruikt om reuma te behandelen. De groep van Dreser was al snel bezig met het testen van Felix Hoffmanns volgende chemische succes: diacetylmorfine (dat het Bayer-team al snel bestempelde als heroïne vanwege het heroïsche gevoel dat het hen gaf). Eichengrün, gefrustreerd door de afwijzing van ASA door Dreser, ging rechtstreeks naar de vertegenwoordiger van Bayer in Berlijn, Felix Goldmann, om onopvallende onderzoeken met artsen te regelen. Hoewel de resultaten van die onderzoeken ook erg positief waren, zonder meldingen van de typische salicylzuurcomplicaties, maakte Dreser nog steeds bezwaar. Carl Duisberg kwam echter tussenbeide en plande volledige tests. Al snel gaf Dreser het potentieel van ASA toe en Bayer besloot door te gaan met de productie. Dreser schreef een rapport van de bevindingen om het nieuwe medicijn bekend te maken; daarin liet hij elke vermelding van Hoffmann of Eichengrün weg.: 71-74: 25-26 Hij zou ook de enige van de drie zijn die royaltys ontving voor het medicijn (om het te testen), aangezien het niet in aanmerking kwam voor enig patent dat de chemici mogelijk hadden aangevraagd om het te maken. Jarenlang schreef hij echter de ontdekking van Aspirine toe uitsluitend aan Hoffmann.:71–74:22–26
De controverse over wie primair verantwoordelijk was voor de ontwikkeling van aspirine verspreidde zich door een groot deel van de twintigste eeuw tot in de eenentwintigste. Hoewel de oorsprong van aspirine was in academisch onderzoek en Bayer was niet de eerste die het synthetiseerde, vanaf 2016 beschreef Bayer nog steeds dat Hoffman “een pijnverlichtende, koortsverlagende en ontstekingsremmende stof had ontdekt”. Historici en anderen hebben ook de vroege verslagen van Bayer over Bayers synthese aangevochten, waarin Hoffmann primair verantwoordelijk was voor de doorbraak van Bayer. In 1949, kort voor zijn dood, schreef Eichengrün een artikel, “Fifty Years of Asprin”, waarin hij beweerde dat hij Hoffmann het doel van zijn onderzoek niet had verteld, wat betekende dat Hoffmann alleen het onderzoeksplan van Eichengrün uitvoerde en dat het medicijn nooit naar de markt zijn gegaan zonder zijn leiding. Deze bewering werd later ondersteund door onderzoek uitgevoerd door historicus Walter Sneader. Axel Helmstaedter, algemeen secretaris van de International Society for the History of Pharmacy, trok vervolgens de nieuwheid van het onderzoek van Sneader in twijfel en merkte op dat in verschillende eerdere artikelen werd de controverse tussen Hoffmann en Eichengrün in detail besproken. Bayer reageerde Sneader in een persbericht waarin stond dat volgens de gegevens Hoffmann en Eichengrün gelijke posities bekleedden en dat Eichengrün niet de supervisor van Hoffmann was. Hoffmann werd op het Amerikaanse octrooi genoemd als de uitvinder, die Sneader niet noemde. Eichengrün, die verliet Bayer in 1908, had meerdere kansen om de prioriteit te claimen en had het nog nooit eerder gedaan; hij claimde noch ontving enig percentage van de winst uit de verkoop van aspirine.
Het medicijn benoemen Bewerken
Spirea ulmaria (nu bekend als Filipendula ulmaria), of moerasspirea, is de Duitse naamgenoot van Spirsäure (salicylzuur) en uiteindelijk aspirine .
De naam Aspirine is afgeleid van de naam van de chemische stof ASA — Acetylspirsäure in het Duits.Spirsäure (salicylzuur) werd genoemd naar de moerasspirea, Spirea ulmaria, waaruit het kon worden afgeleid.: 40 Aspirine nam een- voor de acetylering, -spir- van Spirsäure, en voegde -in toe als een typische medicijnnaam die eindigde om te maken het is gemakkelijk te zeggen. In de laatste ronde van naamgevingsvoorstellen die via Bayer circuleerden, kwam het neer op aspirine en euspirine; Aspirine, zo vreesden ze, zou klanten aan aspiratie kunnen herinneren, maar Arthur Eichengrün voerde aan dat Eu- (wat goed betekent) ongepast was omdat het gewoonlijk duidde op een verbetering ten opzichte van een eerdere versie van een vergelijkbaar medicijn. Omdat de stof zelf al bekend was, was Bayer van plan de nieuwe naam te gebruiken om hun medicijn als iets nieuws te vestigen; in januari 1899 vestigden ze zich op aspirine.:73:27
Rechten en verkoop Bewerken
Onder de leiding van Carl Duisberg was Bayer vastbesloten om de normen van ethische drugs te respecteren, in tegenstelling tot patentgeneesmiddelen Ethische medicijnen waren medicijnen die alleen via een apotheker konden worden verkregen, meestal op doktersrecept. Het rechtstreeks aan de consument adverteren van medicijnen werd door veel medische organisaties als onethisch beschouwd en er werd fel tegen gekant; dat was het domein van gepatenteerde geneesmiddelen. Daarom was Bayer beperkt tot het rechtstreeks op de markt brengen van aspirine aan artsen.:80–83
Toen de productie van aspirine in 1899 begon, stuurde Bayer kleine pakketjes van het medicijn naar artsen, apothekers en ziekenhuizen om hen op de hoogte te stellen van aspirine s gebruiken en hen aanmoedigen om te publiceren over de effecten en effectiviteit van het medicijn. Naarmate er positieve resultaten kwamen en het enthousiasme groeide, probeerde Bayer waar mogelijk octrooien en handelsmerken te verkrijgen. Het kwam niet in aanmerking voor octrooi in Duitsland (ondanks dat het kort werd aanvaard voordat het besluit werd vernietigd), maar Aspirine werd gepatenteerd in Groot-Brittannië (ingediend op 22 december 1898) en de Verenigde Staten (Amerikaans octrooi 644.077, verleend op 27 februari 1900). Het Britse octrooi werd in 1905 vernietigd, het Amerikaanse octrooi werd ook belegerd, maar werd uiteindelijk gehandhaafd.: 77-80
Geconfronteerd met de groeiende legale en illegale concurrentie voor de wereldwijd op de markt gebrachte ASA, werkte Bayer eraan om de verbinding tussen Bayer en aspirine. Een strategie die het ontwikkelde, was om over te schakelen van het distribueren van aspirinepoeder voor apothekers om het in pilvorm te persen naar het distribueren van gestandaardiseerde tabletten – compleet met het kenmerkende Bayer-kruislogo. In 1903 richtte het bedrijf een Amerikaanse dochteronderneming op, met een omgebouwde fabriek in Rensselaer, New York, om aspirine voor de Amerikaanse markt te produceren zonder invoerrechten te betalen. Bayer heeft ook de meest flagrante overtreders en smokkelaars aangeklaagd. De pogingen van het bedrijf om de verkoop van aspirine vast te houden, leidden tot kritiek van journalisten en de American Medical Association, vooral na de Pure Food and Drug Act van 1906 die verhinderde dat handelsmerkgeneesmiddelen werden opgenomen in de Amerikaanse farmacopee; Bayer noteerde ASA met een opzettelijk ingewikkelde generieke naam (monoazijnzuurester van salicylzuur) om artsen te ontmoedigen die naar alles behalve aspirine verwijzen.:88–96:28–31