Negatieve vroege ervaring als kwetsbaarheidsfactor bij depressie-achtig syndroom
Het stressdiathesemodel postuleert de interactie tussen een genetische kwetsbaarheid of aanleg en ongunstige levensgebeurtenissen in het ontstaan van een depressieve stoornis. Aanzienlijk onderzoek ondersteunt de bijdrage van ongunstige vroege ervaringen en / of blootstelling aan een groot trauma als versnellende factoren bij het ontstaan van een ernstige depressie (Dunner et al., 1979; Anisman en Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Hoewel er veel theorieën zijn aangeboden over het primaire defect dat leidt tot het ontstaan van depressie (Duman et al., 1997), is veel onderzoek in het huidige decennium gericht op twee theorieën: disfunctie van het centrale glucocorticoïde receptorsysteem (Holsboer et al. , 1994, 1995) en ontregeling van centrale CRF-systemen (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Deze theorieën sluiten elkaar natuurlijk niet uit.
De onderliggende etiologie en pathofysiologische aanpassingen in het centrale zenuwstelsel die optreden tijdens depressie zijn moeilijk te verklaren vanwege het ontbreken van geschikte proefdiermodellen (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) bood meerdere criteria voor de validatie van diermodellen van depressie, waaronder face- en constructvaliditeit. Helaas vereisen verschillende van de voorgestelde criteria a priori kennis van de etiologie van de ziekte en kan daarom door geen enkel model worden vervuld. Het chronische milde stressmodel (CMS), bestaande uit dagelijkse blootstelling van volwassen ratten aan een verscheidenheid aan stressfactoren gedurende een langere periode van weken, heeft succes getoond bij het repliceren van een groot deel van de symptomologie van depressie en deze effecten kunnen worden omgekeerd door behandeling met antidepressiva (Papp et al., 1996; Willner, 1997). Het model heeft een goede voorspellende validiteit, face-validiteit en constructvaliditeit; de duur van effecten is echter variabel en het model mist een genetische component. Pucilowski en collegas (1993) pasten CMS toe op de hypercholinergische Flinders Sensitive Line (FSL) van ratten, een vermoedelijk genetisch diermodel van depressie, en ontdekten dat stress-geïnduceerde anhedonie verhoogd was in de FSL vs. de controle Flinders Resistant Line (FRL) ratten.
Op basis van onze studies zijn we van mening dat de neonatale, van moederszijde gescheiden rat een geschikt model biedt van tenminste een kwetsbaarheid voor de ontwikkeling van een depressie-achtig syndroom. Deze dieren vertonen ontregeling van de HPA-as, waaronder CRF-hypersecretie en dexamethason-gemedieerde weerstand tegen negatieve feedback, verbeterd angstachtig gedrag en anhedonie. Bovendien vertonen veel van de neurocircuits waarvan wordt aangenomen dat ze de pathofysiologie die wordt waargenomen bij depressieve stoornissen, stabiele veranderingen in functie bij het volwassen HMS180-dier. Ten slotte keert chronische behandeling van deze volwassen dieren met antidepressiva alle tot dusver waargenomen disfuncties ten minste gedeeltelijk om.
Veel van de symptomen die worden waargenomen bij depressieve stoornissen en in diermodellen kunnen worden veroorzaakt door centrale toediening van exogene CRF, een neuropeptide dat de endocriene, autonome, gedrags- en immunologische reacties van zoogdieren op stress coördineert (Heinrichs et al., 1995). Talrijke preklinische en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat zowel van de moeder gescheiden ratten als depressieve patiënten een duidelijke toename van CRF-neurotransmissie vertonen, zoals blijkt uit verhoogde HPA-asactiviteit en verhoogde CRF-concentraties in de cerebrospinale vloeistof (CSF) (Heit et al., 1997). Als gevolg van deze waarnemingen is een verhoogde limbische en hypothalamische CRF-activiteit in verband gebracht met de psychopathologie van affectieve stoornissen. Klinische studies hebben herhaaldelijk aangetoond dat drugsvrije depressieve patiënten verhoogde concentraties van serumcortisol vertonen, dat de cortisol-onderdrukking faalt na de toediening van het synthetische glucocorticoïde dexamethason (Evans et al., 1983a, b), verhoogde concentraties van cerebrospinale vloeistof CRF (Nemeroff et al., 1983a, b). al., 1984; Banki et al., 1987), verminderde CRF-receptorbinding in de frontale cortex (Nemeroff et al., 1988), een afgestompte ACTH-reactie op exogeen CRF (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987), en hypertrofische hypofyse en bijnieren (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Deze schijnbare toenames in CRF-neurotransmissie en HPA-asactiviteit worden momenteel verondersteld een toestand te vertegenwoordigen in plaats van een kenmerkende marker van depressie, aangezien hypercortisolemie en verhoogde CSF CRF-concentraties normaliseren na elektroconvulsietherapie of na klinisch herstel (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). Accumulerend bewijs suggereert echter dat er mogelijk subtiele kenmerkende kenmerken zijn in de functie van deze systemen onder populaties met genetische of omgevingslasten voor de ontwikkeling van depressieve stoornis (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Naast ontregeling van hypothalamische en extra-hypothalamische CRF-neurocircuits, lijken HMS180-ratten en depressieve patiënten ook ontregeling van noradrenerge en serotonerge systemen te delen (Owens en Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). Het farmacologische werkingsmechanisme van de meeste antidepressiva is inderdaad het verhogen van de NA- en / of 5-HT-neurotransmissie. Antidepressiva zijn onderverdeeld in verschillende klassen op basis van hun farmacologische werkingsmechanismen. Deze klassen omvatten tri- en tetracyclische antidepressiva (TCAs), selectieve serotonineheropnameremmers (SSRIs), monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) en atypische antidepressiva. De neurochemische cascade (s) geïnitieerd door antidepressiva resulterend in klinische werkzaamheid moet echter nog worden bepaald. Antidepressiva van deze verschillende klassen hebben een vergelijkbare klinische werkzaamheid (ongeveer 65%) en vereisen in het algemeen 4-8 weken behandeling om hun volledige therapeutische werking te bereiken.
Er is veel onderzoek gedaan naar chronische effecten van antidepressiva op normale , niet-gestreste dieren. Deze benadering, hoewel handig, zal waarschijnlijk niet veel inzicht verschaffen in de uiteindelijke mechanismen van klinisch herstel na antidepressiva. Antidepressiva verhogen de stemming van niet-depressieve personen niet (Sindrup et al., 1990). Daarom is het onwaarschijnlijk dat ze dezelfde neurochemische cascade van gebeurtenissen zullen veroorzaken bij normale ratten als bij diegenen die zijn blootgesteld aan vroege bijwerkingen. Ter ondersteuning van dit proefschrift heeft chronische antidepressieve behandeling geen consistent effect op basale CRF-expressie bij normale ratten, maar kan een door stress geïnduceerde toename van CRF-expressie voorkomen (Brady et al., 1992; Heilig M en Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). Bovendien worden verhoogde hypofyse-bijnierresponsen en CSF CRF-concentraties genormaliseerd door chronische antidepressieve behandeling bij zowel depressieve patiënten als maternaal gescheiden ratten, maar blijven deze ongewijzigd in controlepopulaties. Omdat antidepressiva de activiteit van de HPA-as veranderen en centrale componenten van de HPA-as veranderen, hebben Barden en collegas (Barden et al., 1995) gepostuleerd dat ten minste een deel van hun werkingsmechanismen via deze veranderingen verloopt.
We geloven dat het moederlijke scheidingsmodel geschikt is voor het onderzoeken van de pathofysiologie van ernstige depressie en het (de) werkingsmechanisme (n) van antidepressiva. Ter ondersteuning van deze hypothese hebben we voorlopig bewijs verkregen dat verschillende klassen van antidepressiva het fenotype van maternale scheiding verzwakken of omkeren. We hebben bijvoorbeeld gevonden dat verhoogde regionale CRF-expressie in maternaal gescheiden dieren wordt afgezwakt door chronische behandeling met het antidepressivum paroxetine (Plotsky et al., Niet-gepubliceerde communicatie). Bovendien normaliseert chronische behandeling met paroxetine of het atypische antidepressivum mirtazapine gedrags- en endocriene stressreacties bij ratten die van de moeder gescheiden zijn (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Deze waarnemingen bevestigen het moederlijke scheidingsparadigma als een model van een depressieachtig syndroom en daarom als een middel waarmee we de pathofysiologie van deze ziekte en het werkingsmechanisme (n) van antidepressiva kunnen onderzoeken.
Ongeveer 50% van de patiënten die de farmacologische behandeling met antidepressiva staken tijdens de eerste paar maanden, vallen terug in een depressieve episode (Hirschfeld, 1996). Deze waarneming suggereert dat antidepressieve therapie niet alleen nodig is om klinisch herstel te bereiken, maar ook om dit in stand te houden. Stoppen met de therapie verwijdert de stabiliserende effecten van het medicijn, waardoor de frequentie en ernst van terugval toeneemt. Het is onze hypothese dat de neurochemische cascade van gebeurtenissen die aan deze terugval ten grondslag liggen, parallel loopt met het initiëren van de primaire affectieve episode. We zullen dus proberen de pathofysiologie van depressie op te helderen door de neurochemische cascade (s) te onderzoeken die gepaard gaan met ontwenning van antidepressiva. Voorlopige gegevens van ons laboratorium hebben aangetoond dat normalisatie van het maternale separatie-fenotype na toediening van paroxetine wordt omgekeerd bij het stoppen van het geneesmiddel bij volwassen HMS180-ratten, wat suggereert dat het maternale separatie-paradigma geschikt is voor het onderzoeken van de pathofysiologie van affectieve toestanden.