Chimera (genetica)

Een dierlijke chimera is een enkel organisme dat is samengesteld uit twee of meer verschillende populaties van genetisch verschillende cellen die voortkomen uit verschillende zygoten die betrokken zijn bij seksuele voortplanting. Als de verschillende cellen uit dezelfde zygote zijn voortgekomen, wordt het organisme een mozaïek genoemd. Chimaeras worden gevormd uit ten minste vier oudercellen (twee bevruchte eicellen of vroege embryos aan elkaar gefuseerd). Elke celpopulatie behoudt zijn eigen karakter en het resulterende organisme is een mengsel van weefsels. Gevallen van menselijk chimerisme zijn gedocumenteerd.

Deze aandoening wordt ofwel overgeërfd of wordt verworven door de infusie van allogene hematopoëtische cellen tijdens transplantatie of transfusie. Bij niet-identieke tweelingen treedt chimerisme op door middel van bloedvatanastomosen. De kans dat het nageslacht een hersenschim is, wordt groter als het wordt gecreëerd via in-vitrofertilisatie. Chimaeras kunnen vaak broeden, maar de vruchtbaarheid en het soort nageslacht hangt af van de cellijn die aanleiding gaf tot de eierstokken of testikels; er kunnen verschillende mate van intersekse-verschillen optreden als de ene set cellen genetisch vrouwelijk is en de andere genetisch mannelijk.

Tetragametisch chimerisme Bewerken

Tetragametisch chimerisme is een vorm van aangeboren chimerisme. Deze aandoening treedt op door de bevruchting van twee afzonderlijke eicellen door twee sperma, gevolgd door aggregatie van de twee in de blastocyst- of zygote-stadia. Dit resulteert in de ontwikkeling van een organisme met vermengde cellijnen. Anders gezegd, de hersenschim wordt gevormd door het samenvoegen van twee niet-identieke tweelingen (een soortgelijke samenvoeging vindt vermoedelijk plaats met een identieke tweeling, maar aangezien hun genotypen niet significant verschillen, wordt het resulterende individu niet als een hersenschim beschouwd). Als zodanig kunnen ze mannelijk of vrouwelijk zijn, of gemengde intersekse-eigenschappen hebben.

Naarmate het organisme zich ontwikkelt, kan het organen gaan bezitten met verschillende sets chromosomen. De chimeer kan bijvoorbeeld een lever hebben die is samengesteld uit cellen met één set chromosomen en een nier die is samengesteld uit cellen met een tweede set chromosomen. Dit is bij mensen voorgekomen en werd ooit als uiterst zeldzaam beschouwd, hoewel recenter bewijs suggereert dat dit niet het geval is.

Dit geldt in het bijzonder voor de zijdeaapjes. Recent onderzoek toont aan dat de meeste zijdeaapjes chimaeras zijn, die DNA delen met hun twee-eiige tweelingen. 95% van de twee-eiige zijdeaapjes verhandelt bloed door middel van chorionische fusies, waardoor ze hematopoietische hersenschimmen worden.

De meeste hersenschimmen zullen door het leven gaan zonder te beseffen dat ze hersenschimmen zijn. Het verschil in fenotypen kan subtiel zijn (bijv. Met de duim van een lifter en een rechte duim, ogen met iets andere kleuren, verschillende haargroei aan weerszijden van het lichaam, enz.) Of volledig niet detecteerbaar. Chimaeras kunnen ook verschijnen, onder een bepaald spectrum van UV-licht, onderscheidende markeringen op de rug die lijken op die van pijlpunten die naar beneden wijzen vanaf de schouders tot aan de onderrug; dit is een uiting van pigmentoneffenheden die Blaschkos lijnen worden genoemd.

Getroffen personen kan worden geïdentificeerd door de vondst van twee populaties rode bloedcellen of, als de zygoten van het andere geslacht zijn, dubbelzinnige genitaliën en intersekse alleen of in combinatie; dergelijke personen hebben soms ook vlekkerige huid-, haar- of oogpigmentatie (heterochromie). Als de blastocysten van het andere geslacht zijn, kunnen geslachtsdelen van beide geslachten worden gevormd: ofwel eierstok en testis, of gecombineerde ovotestes, in een zeldzame vorm van intersekse, een aandoening die voorheen bekend stond als echt hermafroditisme.

Merk op dat de frequentie van deze aandoening geeft niet de werkelijke prevalentie van chimerisme aan. De meeste chimaeras die uit zowel mannelijke als vrouwelijke cellen bestaan, hebben waarschijnlijk geen intersekse-conditie, zoals zou kunnen worden verwacht als de twee celpopulaties gelijkmatig door het lichaam zouden worden gemengd. Vaak zullen de meeste of alle cellen van een enkel celtype bestaan uit een enkele cellijn, d.w.z. het bloed kan voornamelijk bestaan uit één cellijn en de inwendige organen van de andere cellijn. Genitaliën produceren de hormonen die verantwoordelijk zijn voor andere geslachtskenmerken.

Natuurlijke chimeren worden bijna nooit gedetecteerd, tenzij ze afwijkingen vertonen zoals mannelijke / vrouwelijke of hermafrodiete kenmerken of ongelijkmatige huidpigmentatie. De meest opvallende zijn enkele mannelijke schildpadkatten en lapjeskatten (hoewel de meeste mannelijke schildpadden een extra X-chromosoom hebben dat verantwoordelijk is voor de kleuring) of dieren met dubbelzinnige geslachtsorganen.

Het bestaan van chimerisme is problematisch voor DNA-testen, een feit met gevolgen voor het familie- en strafrecht. De zaak Lydia Fairchild werd bijvoorbeeld voor de rechter gebracht nadat uit DNA-testen bleek dat haar kinderen niet van haar konden zijn. Er werden aanklachten tegen haar ingediend en haar voogdij over haar kinderen werd aangevochten.De aanklacht tegen haar werd afgewezen toen duidelijk werd dat Lydia een hersenschim was, waarbij het overeenkomende DNA werd gevonden in haar baarmoederhalsweefsel. Een ander geval was dat van Karen Keegan, die er (aanvankelijk) ook van werd verdacht niet de biologische moeder van haar kinderen te zijn, nadat DNA-tests bij haar volwassen zonen voor een niertransplantatie die ze nodig had, leken aan te tonen dat ze niet hun moeder was.

De tetragametische toestand heeft belangrijke implicaties voor orgaan- of stamceltransplantatie. Chimaeras hebben typisch immunologische tolerantie voor beide cellijnen.

MicrochimerismEdit

Microchimerisme is de aanwezigheid van een klein aantal cellen die genetisch verschillen van die van de gastheer. De meeste mensen worden geboren met een paar cellen die genetisch identiek zijn aan hun moeders “en het aandeel van deze cellen daalt bij gezonde individuen naarmate ze worden ouder. Er is waargenomen dat mensen die een groter aantal cellen behouden die genetisch identiek zijn aan die van hun moeder, hogere percentages van sommige auto-immuunziekten hebben, vermoedelijk omdat het immuunsysteem verantwoordelijk is voor het vernietigen van deze cellen en een algemeen immuundefout dit verhindert en ook veroorzaakt auto-immuunproblemen Het hogere percentage auto-immuunziekten als gevolg van de aanwezigheid van van de moeder afkomstige cellen is de reden waarom in een onderzoek uit 2010 van een 40-jarige man met sclerodermie-achtige ziekte (een auto-immuun reumatische ziekte) de vrouwelijke cellen werden gedetecteerd in zijn bloedstroom via FISH (fluorescentie in situ hybridisatie) werd verondersteld te zijn afgeleid van de moeder. Er werd echter vastgesteld dat zijn vorm van microchimerisme het gevolg was van een verdwenen tweeling, en het is niet bekend of microchimerisme van een verdwenen tweeling individuen vatbaar kan maken voor auto-immuunziekten Moeders hebben vaak ook enkele cellen die genetisch identiek zijn aan die van hun kinderen, en sommige mensen hebben ook enkele cellen die genetisch identiek zijn aan die van hun kinderen. van hun broers en zussen (alleen broers en zussen van moederszijde, aangezien deze cellen aan hen worden doorgegeven omdat hun moeder ze vasthield).

Symbiotisch chimerisme bij zeeduivelEdit

Chimerisme komt van nature voor bij volwassen Ceratioïde zeeduivel en is in feit een natuurlijk en essentieel onderdeel van hun levenscyclus. Zodra het mannetje volwassen is, begint het zijn zoektocht naar een vrouwtje. Met behulp van sterke olfactorische (of reuk) receptoren zoekt het mannetje totdat het een vrouwelijke zeeduivel vindt. Het mannetje, minder dan een centimeter lang, bijt in haar huid en geeft een enzym vrij dat de huid van zowel zijn mond als haar lichaam verteert, waardoor het paar samensmelt tot op bloedvatniveau. Hoewel deze gehechtheid noodzakelijk is geworden voor het voortbestaan van het mannetje, zal het hem uiteindelijk verteren, aangezien beide zeeduivel versmelten tot een enkel hermafroditisch individu. Soms zal in dit proces meer dan één mannetje zich als symbiont aan een enkel vrouwtje hechten. In dat geval zullen ze allemaal worden geconsumeerd in het lichaam van de grotere vrouwelijke visser. Eenmaal versmolten met een vrouwtje, zullen de mannetjes geslachtsrijp worden en grote testikels ontwikkelen terwijl hun andere organen atrofiëren. Dit proces zorgt ervoor dat sperma constant aanwezig is wanneer de vrouwtje produceert een ei, zodat de chimere vis in staat is om een groter aantal nakomelingen te krijgen.

Germline chimerismEdit

Germline chimerisme treedt op wanneer de geslachtscellen (bijvoorbeeld sperma en ei cellen) van een organisme zijn niet genetisch identiek aan zijn eigen organisme. Onlangs is ontdekt dat zijdeaapjes de voortplantingscellen van hun (broederlijke) tweelingbroers en -zussen kunnen dragen als gevolg van placenta-fusie tijdens de ontwikkeling. (penseelaapjes baren bijna altijd fr aternale tweelingen.)

Kunstmatige chimerisme Bewerken

Kunstmatig chimerisme valt onder de kunstmatige categorie waarin een hersenschim kan voorkomen. Een persoon die onder deze classificatie valt, bezit twee verschillende sets van genetische stambomen: een die genetisch werd geërfd op het moment van de vorming van het menselijke embryo en de andere die opzettelijk werd geïntroduceerd via een medische procedure die bekend staat als transplantatie. Specifieke soorten transplantaties die deze aandoening kunnen veroorzaken, zijn onder meer beenmergtransplantaties en orgaantransplantaties, aangezien het lichaam van de ontvanger in wezen werkt om de nieuwe bloedstamcellen er permanent in op te nemen.

Een voorbeeld van kunstmatige chimerisme bij dieren zijn de kwartelkuikenschimmen. Door transplantatie en ablatie in het kippenembryostadium te gebruiken, werden de neurale buis en de neurale kamcellen van het kuiken geablateerd en vervangen door dezelfde delen van een kwartel. Eenmaal uitgekomen, waren de kwartelveren zichtbaar zichtbaar rond het vleugelgebied, terwijl de rest van het kuikenlichaam van zijn eigen kippencellen was gemaakt.

HumansEdit

Chimerisme is in verschillende gevallen bij mensen gedocumenteerd.

• De Nederlandse sprinter Foekje Dillema werd uit het nationale team van 1950 gezet nadat ze in juli 1950 een verplichte sekstest had geweigerd; latere onderzoeken onthulden een Y-chromosoom in haar lichaamscellen, en de analyse toonde aan dat ze waarschijnlijk een 46, XX / 46, XY mozaïek vrouwtje was.
• In 1953 werd melding gemaakt van een menselijke hersenschim in het British Medical Journal. Een vrouw bleek bloed te hebben dat twee verschillende bloedgroepen bevat. Blijkbaar was dit het gevolg van de cellen van haar tweelingbroer die in haar lichaam leefden. Een studie uit 1996 wees uit dat dergelijk bloedgroepchimerisme niet zeldzaam is.
• Een ander rapport van een menselijke hersenschim werd gepubliceerd in 1998, waar een mannelijk mens had gedeeltelijk ontwikkelde vrouwelijke organen als gevolg van chimerisme. Hij was verwekt door in-vitrofertilisatie.
• In 2002 werd Lydia Fairchild openbare hulp in de staat Washington geweigerd toen DNA-bewijs bleek dat zij niet de moeder van haar kinderen. Een advocaat van de Aanklager hoorde van een menselijke hersenschim in New England, Karen Keegan, en stelde de mogelijkheid voor aan de verdediging, die kon aantonen dat Fairchild ook een hersenschim was met twee sets DNA, en dat een van die sets de moeder van de kinderen had kunnen zijn.
• In 2002 beschrijft een artikel in de New England Journal of Medicine een vrouw bij wie onverwacht tetragametisch chimerisme werd vastgesteld na het ondergaan van voorbereidingen voor een niertransplantatie die had de patie nodig nt en haar naaste familie om histocompatibiliteitstesten te ondergaan, waarvan het resultaat suggereerde dat ze niet de biologische moeder was van twee van haar drie kinderen.
• In 2009 ontdekte zangeres Taylor Muhl dat wat altijd werd gedacht als een grote moedervlek op haar torso, feitelijk werd veroorzaakt door chimerisme.
• In 2017 werd melding gemaakt van een hersenschim van mens en varken gecreëerd zijn; er werd ook gemeld dat de chimera 0,001% menselijke cellen bevatte, terwijl de rest varken was.

HermaphroditesEdit

• Er bestaat een debat over echte hermafrodieten met betrekking tot een hypothetisch scenario waarin het voor een mens mogelijk zou zijn om zichzelf te bevruchten. Als een menselijke hersenschim wordt gevormd uit een mannelijke en vrouwelijke zygoot die samensmelten tot een enkel embryo, waardoor een individueel functioneel gonadaal weefsel van beide typen ontstaat, is een dergelijke zelfbevruchting mogelijk. Het is inderdaad bekend dat het voorkomt bij niet-menselijke soorten waar hermafrodiete dieren veel voorkomen. Een dergelijk geval van functionele zelfbevruchting is echter nooit bij mensen gedocumenteerd.

Ontvangers van beenmerg Bewerken

• Er zijn verschillende gevallen van ongebruikelijke hersenschimfenomenen gemeld bij ontvangers van beenmerg.
  • In 2019 werden het bloed en zaadvloeistof van een man in Reno, Nevada (die een vasectomie had ondergaan), vertoonde alleen de genetische inhoud van zijn beenmergdonor. Wattenstaafjes van zijn lippen, wang en tong vertoonden een gemengd DNA-gehalte.
  • Het DNA-gehalte van het sperma van een aanrandingszaak in 2004 kwam overeen met dat van een man die op het moment van de aanranding in de gevangenis had gezeten, maar die beenmergdonor was geweest voor zijn broer, die later was vastbesloten de misdaad te hebben gepleegd.
  • In 2008 kwam een man om het leven bij een verkeersongeval in Seoul, Zuid-Korea. Om hem te identificeren, werd zijn DNA geanalyseerd. De resultaten toonden aan dat het DNA van zijn bloed, samen met enkele van zijn organen, leek aan te tonen dat hij vrouwelijk was. Later werd vastgesteld dat hij een beenmergtransplantatie had gekregen van zijn dochter.

Chimera IdentificationEdit

Chimerisme is zo zeldzaam dat er slechts 100 bevestigde gevallen bij mensen zijn. Dit kan echter te wijten zijn aan het feit dat mensen zich er in het begin misschien niet van bewust zijn dat ze deze aandoening hebben. Er zijn meestal geen tekenen of symptomen voor chimerisme, behalve een paar fysieke symptomen zoals hyperpigmentatie, hypopigmentatie of het hebben van twee verschillend gekleurde ogen. Deze tekenen betekenen echter niet noodzakelijk dat een persoon een hersenschim is en mogen alleen als mogelijke symptomen worden gezien. Nogmaals, forensisch onderzoek of nieuwsgierigheid naar een mislukte DNA-test voor moederschap / vaderschap leidt meestal tot de toevallige ontdekking van deze aandoening. Door simpelweg een DNA-test te ondergaan, die meestal bestaat uit een snelle wanguitstrijkje of een bloedtest, wordt de ontdekking van het eens onbekende tweede genoom gedaan, waardoor die persoon als een hersenschim wordt geïdentificeerd.

ResearchEdit

De eerste bekende chimere primaten zijn de resusaap-tweeling, Roku en Hex, die elk zes genomen hebben. Ze werden gemaakt door cellen te mengen van totipotente viercellige blastocysten; hoewel de cellen nooit samensmolten, werkten ze samen om organen te vormen. Er werd ontdekt dat een van deze primaten, Roku, een seksuele hersenschim was; aangezien vier procent van de bloedcellen van Roku twee x-chromosomen bevatte.

Een belangrijke mijlpaal in experimenten met hersenschimmen vond plaats in 1984, toen een chimere schaap-geit werd geproduceerd door embryos van een geit en een schaap te combineren, en deze overleefde naar volwassenheid.

In augustus 2003 meldden onderzoekers van de Shanghai Second Medical University in China dat ze met succes menselijke huidcellen en konijneneicellen hadden gefuseerd om de eerste menselijke chimere embryos te creëren. De embryos mochten zich enkele dagen ontwikkelen in een laboratoriumomgeving en vervolgens vernietigd om de resulterende stamcellen te oogsten. In 2007 creëerden wetenschappers van de University of Nevada School of Medicine een schaap waarvan het bloed 15% menselijke cellen en 85% schapencellen bevat.

Op 22 januari 2019 bracht de National Society of Genetic Counselors een artikel uit – Chimerisme uitgelegd: hoe één persoon onbewust twee sets van DNA kan hebben, waarin staat: “Tetragametisch chimeer, waarbij een tweelingzwangerschap evolueert naar één kind, wordt momenteel beschouwd als een van de zeldzamere vormen. We weten echter dat 20 tot 30 procent van de eenlingzwangerschappen was oorspronkelijk een tweelingzwangerschap of een meerlingzwangerschap. Vanwege deze statistiek is het heel goed mogelijk dat tetragametisch chimerisme vaker voorkomt dan de huidige gegevens impliceren. ”

SpongesEdit

Chimerisme heeft gevonden in sommige soorten zeesponzen. Vier verschillende genotypen zijn gevonden in een enkel individu, en er is potentieel voor een nog grotere genetische heterogeniteit. Elk genotype functioneert onafhankelijk in termen van reproductie, maar de verschillende intra-organisme genotypen gedragen zich als een enkele grote persoon in termen van ecologische reacties zoals groei.

MiceEdit

Chimerische muizen zijn belangrijke dieren in biologisch onderzoek, omdat ze het mogelijk maken om een verscheidenheid aan biologische vragen te onderzoeken bij een dier dat twee verschillende genetische pools bevat . Deze omvatten inzichten in problemen zoals de weefselspecifieke vereisten van een gen, cellijn en celpotentieel. De algemene methoden voor het maken van chimere muizen kunnen worden samengevat door injectie of aggregatie van embryonale cellen van verschillende oorsprong. De eerste chimere muis werd gemaakt door Beatrice Mintz in de jaren zestig door de aggregatie van embryos in achtcellige stadiums. Injectie daarentegen werd ontwikkeld door Richard Gardner en Ralph Brinster die cellen in blastocysten injecteerden om chimere muizen te creëren met kiemlijnen die volledig waren afgeleid van geïnjecteerde embryonale stamcellen (ES-cellen). Chimaeras kunnen worden afgeleid van muizenembryos die nog niet in de baarmoeder zijn geïmplanteerd, evenals van geïmplanteerde embryos. ES-cellen uit de binnenste celmassa van een geïmplanteerde blastocyst kunnen bijdragen aan alle cellijnen van een muis, inclusief de kiemlijn. ES-cellen zijn een nuttig hulpmiddel bij chimeren omdat genen erin kunnen worden gemuteerd door het gebruik van homologe recombinatie, waardoor gentargeting mogelijk wordt. Sinds deze ontdekking plaatsvond in 1988, zijn ES-cellen een belangrijk hulpmiddel geworden bij het genereren van specifieke chimere muizen.

Onderliggende biologie Bewerken

Het vermogen om hersenschimmen te maken komt voort uit een goed begrip van vroege muis ontwikkeling. Tussen de stadia van bevruchting van het ei en de implantatie van een blastocyst in de baarmoeder, behouden verschillende delen van het muizenembryo het vermogen om een verscheidenheid aan cellijnen te doen ontstaan. Zodra het embryo het blastocyststadium heeft bereikt, bestaat het uit verschillende delen, voornamelijk het trophectoderm, de binnenste celmassa en het primitieve endoderm. Elk van deze delen van de blastocyst geeft aanleiding tot verschillende delen van het embryo; de binnenste celmassa geeft aanleiding tot het eigenlijke embryo, terwijl het trophectoderm en het primitieve endoderm aanleiding geven tot extra embryonale structuren die de groei van het embryo ondersteunen. Twee- tot achtcellige embryos zijn bekwaam voor het maken van chimeren, aangezien in deze ontwikkelingsstadia de cellen in de embryos nog niet gecommitteerd zijn om een bepaalde cellijn te doen ontstaan, en kunnen ze aanleiding geven tot de binnenste celmassa of het trophectoderm. In het geval dat twee diploïde embryos met acht cellen worden gebruikt om een chimeer te maken, kan chimerisme later worden gevonden in het epiblast, het primitieve endoderm en het trophectoderm van de blastocyst van de muis.

Het is mogelijk om te ontleden. het embryo in andere stadia om dienovereenkomstig aanleiding te geven tot de ene afstamming van cellen uit een embryo selectief en niet de andere. Subsets van blastomeren kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om aanleiding te geven tot chimeer met gespecificeerde cellijn van één embryo. De inwendige celmassa van een diploïde blastocyst kan bijvoorbeeld worden gebruikt om een chimeer te maken met een andere blastocyst van een achtcellig diploïde embryo; de cellen die uit de binnenste celmassa worden genomen, zullen aanleiding geven tot het primitieve endoderm en de epiblast in de chimera-muis. Op basis van deze kennis zijn ES-celbijdragen aan chimeren ontwikkeld. ES-cellen kunnen worden gebruikt in combinatie met achtcellige en tweecellige embryos om chimeren te maken en exclusief het eigen embryo te doen ontstaan.Embryos die in chimaera worden gebruikt, kunnen verder genetisch worden gewijzigd om specifiek bij te dragen aan slechts een deel van de chimera. Een voorbeeld is de hersenschim die is opgebouwd uit ES-cellen en tetraploïde embryos, die kunstmatig zijn gemaakt door elektrofusie van twee tweecellige diploïde embryos. Het tetraploïde embryo zal uitsluitend aanleiding geven tot het trophectoderm en primitieve endoderm in de hersenschim.

Productiemethoden Bewerken

Er zijn verschillende combinaties die kunnen leiden tot een succesvolle hersenmuis en – volgens het doel van het experiment – kan een geschikte combinatie van cel en embryo worden geplukt; zij zijn in het algemeen, maar niet beperkt tot, diploïde embryo en ES-cellen, diploïde embryo en diploïde embryo, ES-cel en tetraploïde embryo, diploïde embryo en tetraploïde embryo, ES-cellen en ES-cellen. De combinatie van embryonale stamcel en diploïde embryo is een veelgebruikte techniek voor het maken van chimere muizen, aangezien gentargeting kan worden gedaan in de embryonale stamcel. Dit soort chimaeras kan worden gemaakt door ofwel de aggregatie van stamcellen en het diploïde embryo of door injectie van de stamcellen in het diploïde embryo. Als embryonale stamcellen moeten worden gebruikt voor gentargeting om een chimeer te maken, is de volgende procedure gebruikelijk: een construct voor homologe recombinatie voor het beoogde gen zal worden geïntroduceerd in gekweekte embryonale stamcellen van muizen van de donormuis, door middel van elektroporatie; cellen die positief zijn voor de recombinatiegebeurtenis, zullen antibioticaresistentie hebben, geleverd door de insertiecassette die wordt gebruikt bij de gentargeting; en positief geselecteerd kunnen worden. ES-cellen met het juiste gerichte gen worden vervolgens geïnjecteerd in een diploïde gastheermuisblastocyst. Vervolgens worden deze geïnjecteerde blastocysten geïmplanteerd in een pseudo-zwangere vrouwelijke surrogaatmuis, die de embryos zal laten bevallen en een muis zal baren waarvan de kiemlijn is afgeleid van de ES-cellen van de donormuis. Deze zelfde procedure kan worden bereikt door aggregatie van ES-cellen en diploïde embryos, diploïde embryos worden gekweekt in aggregatieplaten in putjes waar afzonderlijke embryos in passen, aan deze putjes worden ES-cellen toegevoegd en de aggregaten worden gekweekt totdat een enkel embryo is gevormd en is gevorderd tot het blastocyststadium, en kan dan worden overgedragen aan de surrogaatmuis.