KLINISCHE FARMACOLOGIE
De therapeutische effecten van diltiazemhydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) wordt verondersteld verband te houden met het vermogen om de cellulaire instroom van calciumionen te remmen tijdens membraaneepolarisatie van cardiale en vasculaire gladde spieren.
Werkingsmechanismen
Hypertensie
Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) produceert zijn antihypertensieve effect voornamelijk door het ontspannen van vasculaire gladde spieren en de resulterende afname van perifere vasculaire weerstand. De omvang van de bloeddrukverlaging is gerelateerd aan de mate van hypertensie; dus hypertensieve personen ervaren een antihypertensief effect, terwijl er slechts een bescheiden bloeddrukdaling is bij normotensiva.
Angina
Diltiazemhydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaaldaagse dosering) heeft aangetoond dat het verhoogde inspanningstolerantie veroorzaakt, waarschijnlijk vanwege het vermogen om de zuurstofbehoefte van het myocard te verminderen. Dit wordt bereikt door verlaging van de hartslag en systemische bloeddruk bij submaximale en maximale belasting. Van diltiazem is aangetoond dat het een potente dilatator is van kransslagaders, zowel epicardiaal als subendocardiaal. Spontane en ergonovine-geïnduceerde coronaire arteriële spasmen worden geremd door diltiazem.
In diermodellen interfereert diltiazem met de langzaam naar binnen gerichte (depolariserende) stroom in prikkelbaar weefsel. Het veroorzaakt een ontkoppeling van opwinding en contractie in verschillende hartspierweefsels zonder veranderingen in de configuratie van het actiepotentiaal. Diltiazem veroorzaakt relaxatie van de coronaire vasculaire gladde spieren en verwijding van zowel grote als kleine coronaire arteriën bij geneesmiddelspiegels die weinig of geen negatief inotroop effect veroorzaken. De resulterende verhogingen van de coronaire bloedstroom (epicardiaal en subendocardiaal) treden op in ischemische en niet-ischemische modellen en gaan gepaard met dosisafhankelijke verlagingen van de systemische bloeddruk en verlagingen van de perifere weerstand.
Hemodynamische en elektrofysiologische effecten
Net als andere calciumantagonisten, verhoogt diltiazemde de sinoatriale en atrioventriculaire geleiding in geïsoleerde weefsels en heeft het een negatief inotroop effect in geïsoleerde preparaten. Bij het intacte dier kan een verlenging van het AH-interval worden waargenomen bij hogere doses.
Bij de mens voorkomt diltiazem spontane, door andergonovine veroorzaakte coronaire spasmen. Het veroorzaakt een afname van de perifere vasculaire weerstand en een bescheiden bloeddrukdaling bij normotensieve personen en verlaagt bij inspanningstolerantiestudies bij patiënten met ischemische hartziekte het hartritme-bloeddrukproduct voor elke gegeven belasting. Studies tot nu toe, voornamelijk bij patiënten met een goede ventrikelfunctie, hebben geen bewijs opgeleverd van een negatief inotroop effect; het hartminuutvolume, de ejectiefractie en de einddiastolische druk van de linker ventrikel zijn niet beïnvloed. Dergelijke gegevens hebben geen voorspellende waarde met betrekking tot effecten bij patiënten met een slechte ventrikelfunctie, en verhoogd hartfalen is gemeld bij patiënten met een reeds bestaande verslechtering van de ventrikelfunctie. Er zijn nog weinig gegevens over de interactie van diltiazem en bètablokkers bij patiënten met een slechte ventriculaire functie. De hartslag in rust wordt gewoonlijk enigszins verminderd door diltiazem.
Bij hypertensiepatiënten produceert diltiazemhydrochloride-capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) antihypertensieve effecten zowel in liggende als staande positie. In een dubbelblinde, parallelle dosis-responsstudie met doses variërend van 90 tot 540 mg eenmaal daags, verlaagde diltiazemhydrochloride-capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) de upinediastolische bloeddruk op een schijnbaar lineaire manier over het gehele doseringsbereik bestudeerd. De veranderingen in diastolische bloeddruk, gemeten in de dalperiode, voor placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg en 540 mg, waren respectievelijk -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 en -10,5 mm Hg. Posturale hypotensie wordt zelden opgemerkt bij het plotseling aannemen van een rechtopstaande positie. Er is geen reflextachycardie geassocieerd met de chronische antihypertensieve effecten. Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) verlaagt de vaatweerstand, verhoogt de cardiale output (door het slagvolume te vergroten); en veroorzaakt een lichte afname of geen verandering in de hartslag. Tijdens dynamische inspanning worden verhogingen van de diastolische druk geremd, terwijl de maximaal haalbare systolische druk meestal wordt verlaagd. Chronische therapie met diltiazemhydrochloride-capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) veroorzaakt geen verandering of een toename van plasmacatecholamines. Er is geen verhoogde activiteit van de renine-angiotensine-aldosteron-assen waargenomen. Diltiazem hydrochloride capsules met verlengde afgifte USP (eenmaal daagse dosering) verminderen de nier- en perifere effecten van angiotensine II.Hypertensieve diermodellen reageren op diltiazem met verlaging van de bloeddruk en verhoogde urineproductie en natriurese zonder een verandering in de urine-natrium / kaliumverhouding.
In een dubbelblinde, parallelle dosis-responsstudie met doses van 60 mg tot 480 mg eenmaal daags verlengde diltiazemhydrochloride-capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) de tijd tot beëindiging van de training op een lineaire manier over het gehele bestudeerde dosisbereik. De verbetering in de tijd tot het beëindigen van de training met behulp van een Bruce-trainingsprotocol, gemeten via, voor placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg en 480 mg, was respectievelijk 29, 40, 56,51, 69 en 68 seconden . Aangezien de doses diltiazemhydrochloride capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) werden verhoogd, nam de algehele angina-frequentie af. Diltiazemhydrochloride-capsule met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering), 180 mg eenmaal daags of placebo werd in een dubbelblind onderzoek toegediend aan patiënten die gelijktijdig werden behandeld met langwerkende nitraten en / of bètablokkers. Er werd een significante toename van de tijd tot beëindiging van de training en een significante afname van de algehele frequentie van angina pectoris waargenomen. groep.
Intraveneus diltiazem in doses van 20 mg verlengt de AH-geleidingstijd en AV-knoop functionele en effectieve refractaire perioden met ongeveer 20%. In een onderzoek met enkelvoudige orale doses van 300 mg diltiazemhydrochloride bij zes normale vrijwilligers, was de gemiddelde maximale PR-verlenging 14% zonder gevallen van meer dan eerstegraads AV-blok. Met diltiazem geassocieerde verlenging van het AH-interval is niet meer uitgesproken bij patiënten met een eerstegraads hartblok. Bij patiënten met sick sinus-syndroom verlengt diltiazems de lengte van de sinuscyclus aanzienlijk (tot 50% in sommige gevallen).
Chronische orale toediening van diltiazemhydrochloride-topatiënten in doses tot 540 mg / dag heeft geleid tot kleine verhogingen in PRinterval en veroorzaakt bij gelegenheid abnormale verlenging (zie WAARSCHUWINGEN).
Farmacokinetiek en metabolisme
Diltiazem wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en is onderhevig aan een uitgebreid first-pass-effect, wat een absolute biologische beschikbaarheid (vergeleken met intraveneuze toediening) van ongeveer 40%. Diltiazem ondergaat een uitgebreid metabolisme waarbij slechts 2% tot 4% van het ongewijzigde geneesmiddel in de urine verschijnt. Geneesmiddelen die hepatische microsomale enzymen induceren of remmen, kunnen de dispositie van diltiazem veranderen.
Meting van de totale radioactiviteit na korte intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers suggereert de aanwezigheid van andere niet-geïdentificeerde metabolieten, die hogere concentraties bereiken dan die van diltiazem en langzamer worden geëlimineerd; halfwaardetijd van totale radioactiviteit is ongeveer 20 uur vergeleken met 2 tot 5 uur voor diltiazem.
In vitro bindingsonderzoeken tonen aan dat diltiazem voor 70% tot 80% gebonden is aan plasma-eiwitten. Competitieve in vitro ligandbindingstudies hebben ook aangetoond dat de diltiazem-binding niet verandert door therapeutische concentraties digoxine, hydrochloorthiazide, fenylbutazon, propranolol, salicylzuur of warfarine. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd na enkelvoudige of meervoudige toediening van het geneesmiddel is ongeveer 3,0 tot 4,5 uur. Desacetyldiltiazem is ook aanwezig in het plasma in concentraties van 10% tot 20% van het oorspronkelijke geneesmiddel en is 25% tot 50% zo krachtig als een coronaire vasodilatator als diltiazem. Minimale therapeutische plasmaconcentraties van diltiazem lijken in het bereik van 50 tot 200 ng / ml te liggen. Er wordt afgeweken van lineariteit wanneer de dosissterktes worden verhoogd; de halfwaardetijd wordt lichtjes verlengd met de dosis. Een studie waarin patiënten met een normale leverfunctie werden vergeleken met patiënten met cirrose, vond een toename van de inademingsduur en een toename van 69% in de biologische beschikbaarheid bij patiënten met leverinsufficiëntie. Een enkele studie bij negen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie toonde geen verschil in het farmacokinetische profiel van diltiazem vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie.
Diltiazem Hydrochloride capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering)
In vergelijking met een regime van diltiazem-tabletten in stabiele toestand, wordt meer dan 95% van het geneesmiddel geabsorbeerd uit de formulering van de diltiazemhydrochloride-capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering). Een enkele dosis van 360 mg van de capsule resulteert in detecteerbare plasmaspiegels binnen 2 uur en piekplasmaconcentraties tussen 10 en 14 uur; absorptie vindt plaats gedurende het doseringsinterval. Wanneer de capsule met verlengde afgifte van diltiazemhydrochloride (eenmaal daagse dosering) gelijktijdig werd toegediend met een ontbijt met een hoog vetgehalte, werd de mate van absorptie van diltiazem niet beïnvloed. Dosisdumping komt niet voor. De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige of meervoudige dosering is 5 tot 8 uur. Er werd een afwijking van de lineariteit waargenomen die vergelijkbaar is met die waargenomen bij diltiazemtabletten en diltiazemhydrochloride-capsules (tweemaal daags).Aangezien de dosis diltiazemhydrochloride capsules met verlengde afgifte (eenmaal daagse dosering) wordt verhoogd van een dagelijkse dosis van 120 mg naar 240 mg, is er een toename van het gebied-onder-de-curve met 2,7 keer. Wanneer de dosis wordt verhoogd van 240 mg naar 360 mg, is er een toename van het oppervlak onder de curve met 1,6 keer.