Beheer van pruritus bij chronische leverziekte

Samenvatting

Achtergrond. Er blijft onzekerheid bestaan over de ideale behandeling van pruritus bij chronische leverziekte. Het doel van deze studie was om de nieuwste informatie te verzamelen over de evidence-based behandeling van pruritus bij chronische leverziekte. Methodologie. Een literatuuronderzoek naar pruritus bij chronische leverziekte werd uitgevoerd met behulp van Pubmed en Embase databasesystemen met de MeSH-termen pruritus, chronische leverziekte, cholestatische leverziekte en behandeling. Resultaten. Het huidige begrip van de pathofysiologie van pruritus wordt beschreven naast gedetailleerd onderzoek naar hedendaagse behandelingsopties van de aandoening. Deze medische behandelingen variëren van galzouten, rifampicine en opioïde receptorantagonisten tot antihistaminica. Gevolgtrekking. De last van pruritus bij patiënten met leverziekte blijft bestaan en hoewel het een veel voorkomend symptoom is, kan het moeilijk te behandelen zijn. In de afgelopen jaren is er meer onderzoek gedaan naar de etiologie en behandeling van de aandoening. Desalniettemin blijft pruritus slecht begrepen en veel patiënten blijven lijden, wat herhaalt dat er verder onderzoek nodig is om ons begrip van de etiologie en behandeling van de aandoening te verbeteren.

1. Inleiding

Jeuk of jeuk is een veel voorkomend symptoom dat bij een aantal ziekten wordt gezien. Het is een onaangenaam gevoel van irritatie van de huid. Jeuk kan verder worden geclassificeerd als gelokaliseerd of gegeneraliseerd, afhankelijk van het getroffen gebied en als acuut of chronisch, afhankelijk van de duur van het symptoom. Chronische pruritus wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van pruritus gedurende meer dan 6 weken. Pruritus geassocieerd met leverziekte is al in de 2e eeuw voor Christus goed beschreven toen de Griekse arts Aretaeus de Cappadociër een verband tussen pruritus en geelzucht constateerde. Pruritus is een veelvoorkomend klinisch kenmerk dat wordt gezien bij de meeste leveraandoeningen, maar vooral vaak bij cholestatische leveraandoeningen. Cholestatische leverziekte kan verder worden ingedeeld in intra- en extrahepatische ziekte. Chronische pruritus wordt vaker gezien bij intrahepatische cholestatische ziekten zoals primaire biliaire cirrose (PBC), intrahepatische cholestase van zwangerschap, chronische hepatitis B en C, familiaire intrahepatische cholestase en het Alagille-syndroom. Jeuk wordt echter ook gezien bij extrahepatische cholestatische leverziekten zoals primaire scleroserende cholangitis (PSC) en kanker van het hoofd van de alvleesklier.

Pruritus draagt bij aan een grote symptomatische belasting voor mensen die aan leverziekten lijden. Een recent onderzoek meldde dat pruritus voorkomt bij 69% van de PBC-patiënten en dat bij 75% van deze patiënten pruritus aanwezig was vóór de diagnose van PBC, wat mogelijk duidt op pruritus als diagnostisch criterium. Pruritus bij PBC kan zeer invaliderend zijn, aangezien ongeveer 65% van de PBC-patiënten aangeeft dat jeuk vooral s nachts optreedt, waardoor de slaap wordt beïnvloed. Bij sommige PBC-patiënten is de pruritus erger na de maaltijd en premenstrueel. Cholestase, pruritus en geelzucht zijn de belangrijkste klinische kenmerken van progressieve familiaire intrahepatische cholestase. Bovendien klagen 15-31% van de patiënten met hepatitis C over chronische pruritus. In al deze gevallen is de pruritus bij chronische leverziekte meestal gegeneraliseerd, chronisch, intermitterend en van verschillende ernst. Het heeft een nadelige invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt door regelmatig de slaap, hun dagelijkse activiteiten en persoonlijke relaties te verstoren. Het kan in extreme gevallen ook leiden tot depressie en zelfs tot zelfmoord. Vanwege de subjectieve aard van pruritus is er een extra moeilijkheid bij het bepalen van de ernst ervan en bij het behandelen ervan. Vanwege een onvolledig begrepen etiologie en verschillende behandelingen die beschikbaar zijn voor pruritus, blijft er onduidelijkheid bestaan over de ideale benadering van de behandeling van deze aandoening. In het licht hiervan was deze review bedoeld om alle gepubliceerde literatuur over de pathofysiologie en het beheer van pruritus bij chronische leverziekte te verzamelen om dit probleem aan te pakken.

2. Methodologie

Een literatuuronderzoek naar pruritus bij chronische leverziekte werd uitgevoerd met behulp van Pubmed en Embase databasesystemen met behulp van de MeSH-termen pruritus, chronische leverziekte, cholestatische leverziekte en behandeling. Dit wordt samengevat in aanvullende figuur 1 in aanvullend materiaal dat online beschikbaar is op http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Geschiktheidscriteria

Alle prospectieve en retrospectieve onderzoeken die patiënten van elke leeftijd rekruteerden en pruritus identificeerden door middel van klinische beoordeling, werden geselecteerd. Relevante onderzoeken moesten een longitudinale follow-up hebben van ten minste 24 uur en moeten rapporteren over pathofysiologie, behandeling of resultaten. De papieren waren beperkt tot alleen patiënten met chronische leverziekte.

2.2. Informatiebronnen en zoekstrategie

In januari 2014 werd een systematische zoekactie uitgevoerd met behulp van PubMed / Medline en OVID-zoekmachines.De eerste zoekopdracht werd uitgevoerd met behulp van MESH-zoekopdracht voor “pruritus” en “leverziekte” en sleutelzinnen zoals vermeld in aanvullende figuur 1. Om de meest recente literatuur in het veld vast te leggen en om ervoor te zorgen dat onze analyse was gebaseerd op hedendaagse datasets, was de tijd de periode van literatuuronderzoek was beperkt tot de afgelopen 20 jaar (januari 1994 – januari 2014). De resultaten van papers over management waren beperkt tot papers over menselijke onderwerpen en in de Engelse taal.

2.3. Onderzoeksselectie

De abstracts werden gescreend en relevante artikelen die aan de bovenstaande criteria voldeden, werden geselecteerd. Er werden zoekopdrachten uitgevoerd door de auteurs die onafhankelijk titels en samenvattingen controleerden aan de hand van de geschiktheidscriteria en vervolgens volledige tekstversies van alle potentieel relevante artikelen verkregen, die vervolgens verder werden overwogen voor definitieve opname.

3. Resultaten

3.1. Pathofysiologie

De exacte pathogenese van pruritus bij chronische leverziekte is onbekend; er zijn echter verschillende hypothesen voorgesteld. Pruritus veroorzaakt door bepaalde stoffen die bekend staan als pruritogenen is een van de geïmpliceerde theorieën. Er zijn in de loop der jaren verschillende pruritogenen geïdentificeerd. De ‘galzouttheorie’ stelt galzouten voor als het pruritogeen. Cholestatische leverziekte verhoogt het galzoutgehalte dat zich onder de huid ophoopt en jeuk veroorzaakt. Deze theorie wordt verder ondersteund door studies die aantonen dat de opname van galzouten bij cholestatische patiënten jeuk en intradermale injectie verergert. van galzouten veroorzaakt pruritus bij gezonde personen. Bovendien, wanneer gal wordt verwijderd via nasobiliaire drainage of gedeeltelijke externe galafleiding bij een cholestatische patiënt, wordt pruritus significant verminderd. Er bestaat echter nog steeds geen vaststaande correlatie tussen de galzoutconcentratie en de ernst van pruritus . Bovendien ervaren niet alle cholestatische patiënten met verhoogde galzouten pruritus en bovendien treedt pruritus ook op bij patiënten met normale galzouten.

Histamine is ook een van de sterke kanshebbers als pruritogeen in cholestatische pruritus. Verhoogde histamineconcentraties worden gevonden bij patiënten met cholestatische pruritus; eh, nogmaals, er is geen verband tussen histamineconcentraties en de ernst van jeuk en antihistaminica zijn in deze setting vaak niet effectief bij de behandeling van jeuk. Opioïden, serotonine en vrouwelijke geslachtshormonen zijn allemaal betrokken bij de etiologie van jeuk. Verhoogde niveaus van endogene opioïden zijn gemeld bij chronische leverziekte en behandeling met een opioïde antagonist blijkt pruritus te verminderen. Aangenomen wordt dat serotonine jeuk induceert door de jeukperceptie te veranderen en daarom is gemeld dat serotonineheropnameremmers zoals sertraline effectief zijn bij het beheersen van jeuk.

Vrouwelijke hormonale invloed op cholestatische pruritus wordt gezien bij verschillende leveraandoeningen. De intrahepatische cholestatische pruritus tijdens de zwangerschap is zelflimiterend en verdwijnt vaak na de zwangerschap. Bovendien kunnen de symptomen bij reeds bestaande primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis bij vrouwelijke patiënten soms verergeren tijdens de zwangerschap wanneer er verhoogde vrouwelijke geslachtshormonen zijn. Over het algemeen is een toegenomen jeukgevoel duidelijk tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die hormoonvervangende therapie gebruiken.

Recent onderzoek naar cholestatische pruritus heeft een ander pruritogeen geïdentificeerd, lysofosfatidinezuur (LPA) genaamd. Lysofosfatidinezuur is een fosfolipide dat een reeks cellulaire functies beïnvloedt. Autotaxine (ATX) is een enzym dat lysofosfolipase splitst om LPA te vormen. Zowel LPA- als autotaxinespiegels zijn verhoogd bij patiënten met cholestatische pruritus. Bovendien laten studies bij muizen zien dat intradermale injecties van LPA een dosisafhankelijke inductie van pruritus veroorzaken. Pregnane X-receptor (PXR), een nucleaire steroïdereceptor, wordt verondersteld een vitale rol te spelen bij ATX-synthese; het mechanisme blijft echter nog onduidelijk. In vitro studies hebben aangetoond dat de PXR-agonist rifampicine de ATX-synthese vermindert en dus jeuk vermindert.

In termen van de transductie van pruritussensatie zijn er twee hoofdtheorieën. De eerste is de intensiteitstheorie die stelt dat dezelfde neuronale paden zowel de jeuk- als pijnprikkels dragen. Als gevolg hiervan geeft een zwakkere prikkel een jeukperceptie en een verhoogde prikkel geeft de perceptie van pijn. De tweede is de specificiteitstheorie, die suggereert dat een andere groep zenuwen de jeuk- en pijnperceptie afzonderlijk draagt en dat factoren zoals genetica, voeding en omgeving verantwoordelijk kunnen zijn voor de verschillende vatbaarheid voor pruritus tussen individuen.

3.2. Behandeling van pruritus

Er is een overvloed aan werk verricht naar mogelijke behandelingsopties voor pruritus in de setting van chronische leverziekte. Deze medische behandelingen variëren van galzouten, rifampicine, andopioïde receptorantagonisten tot antihistaminica.Bovendien kan niet-farmacologische behandeling, zoals huidbevochtigers, het vermijden van huidirriterende stoffen en het vermijden van warme omgevingen ook zeer gunstig blijken te zijn bij het verminderen van jeuk.

Galzoutharsen zoals cholestyramine zijn meestal de eerstelijnsbehandeling voor pruritus bij cholestatische ziekte. Verschillende onderzoeken hebben de werkzaamheid van galzoutharsen bij de beheersing van de symptomen van pruritus aangetoond. Cholestyramine is een effectief medicijn met minimale bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale klachten, onaangename smaak en zelden malabsorptie van vet. Ursodeoxycholzuur (UDCA) is een van de galzuren waarvan is aangetoond dat het geelzucht verbetert, ascites verbetert en de leverfunctie verbetert bij primaire biliaire cirrose, maar het heeft weinig voordeel bij jeuk. Het is echter zeer effectief bij intrahepatische cholestase van zwangerschap (ICP) en daarom is UDCA momenteel alleen geïndiceerd voor de behandeling van ICP in het licht van een recente gerandomiseerde controlestudie die aantoonde dat UDCA jeuk verbetert en veilig te gebruiken is tijdens de zwangerschap. Meer recent onderzoek heeft de nucleaire receptoren van farnesoïde X onderzocht om de homeostase in de galzuursynthese in stand te houden en farsenoïde X-receptoragonisten kunnen een aanstaande behandelingsoptie blijken te zijn voor PBC.

Rifampicine is een andere effectieve behandelingsoptie voor cholestatische jeuk, vooral bij pruritus die ongevoelig is voor therapie en bij maligne cholestase. Een recente meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken heeft de veiligheid van rifampicine bij de behandeling van cholestatische pruritus aangetoond. Vanwege het risico op levertoxiciteit is regelmatige controle van het bloedonderzoek echter nog steeds nodig voor patiënten die met rifampicine worden behandeld. Er is aangetoond dat μ-opioïde receptorantagonisten zoals naloxon of naltrexon effectief zijn bij de behandeling van cholestatische pruritus. Opiaatonttrekkingsreactie is echter een van de vaak voorkomende bijwerkingen en daarom moet deze behandelingsoptie worden vermeden bij patiënten met drugsverslaving. Het moet ook worden vermeden bij patiënten met acute hepatitis en leverfalen. Ten slotte bleek in een placebogecontroleerde studie dat de selectieve serotonineheropnameremmer sertraline effectiever was dan de placebogroep bij het beheersen van jeuk.

In tegenstelling tot de gevestigde doctrine, heeft een recent onderzoek aangetoond dat topische antihistaminica niet erg goed zijn. effectief bij de behandeling van pruritus. Er zijn nog steeds nieuwe therapeutische opties in opkomst voor pruritusbehandeling voor patiënten die ongevoelig blijven voor de bovengenoemde behandelingen. Hoewel er meer bewijs nodig is om hun werkzaamheid verder te testen. Albumine-dialyse met behulp van een recirculatiesysteem van moleculair adsorbens is er een van. Een multicentrische analyse concludeerde dat de dialyse significant effectief was bij de behandeling van pruritus. Evenzo wordt plasmaferese voorgesteld als een behandelingsoptie voor primaire biliaire cirrose bij zwangere vrouwen.

Er zijn verschillende andere potentieel bruikbare middelen bij de behandeling van aan chronische leverziekte gerelateerde pruritus, maar deze zijn tot op heden slechts beperkt tot geïsoleerde gevallen rapporten en kleinschalige series en kunnen daarom niet worden aanbevolen. Deze worden hier echter voor de volledigheid besproken en omvatten thalidomide, ondansetron, fenobarbital en stanozolol. Thalidomide is een voorbeeld van een primair antipruriticum dat veelbelovend is gebleken bij primaire biliaire sclerose. De bijwerkingen kunnen aanzienlijke slaperigheid omvatten, wat duidt op een centraal depressief mechanisme dat ten grondslag ligt aan de werking ervan. Ondansetron is een serotonine 5-HT3-receptorsubtype-antagonist die effectief is bij de behandeling van misselijkheid en braken. Hoewel het gewoonlijk goed wordt verdragen met weinig bijwerkingen, is er alleen anekdotisch bewijs om het gebruik ervan bij pruritis door chronische leverziekte te ondersteunen en hebben onderzoeken gemengde resultaten opgeleverd. Evenzo is fenobarbital of fenobarbital een langwerkend barbituraat en is ook onderzocht voor het verminderen van pruritus bij chronische leverziekte; het lijkt echter ook geen duidelijk gunstig effect te hebben. Stanozolol is een synthetische anabole steroïde afgeleid van dihydrotestosteron. Hoewel het jeuk verlicht, verergert het ook de cholestase en kan het daarom niet worden aanbevolen.

4. Discussie

De impact van pruritus op de kwaliteit van leven van patiënten met chronisch leverfalen wordt door artsen vaak onderschat. Hoewel de ernst van pruritus verschilt van patiënt tot patiënt, kan dit aanzienlijke gevolgen hebben voor de geestelijke gezondheid en het psychologische welzijn van een patiënt. De schaarste aan klinische literatuur over pruritus bij leverpatiënten toont het gebrek aan gericht onderzoek naar het onderwerp aan en benadrukt op zijn beurt de moeilijkheid waarmee de arts wordt geconfronteerd wanneer hij wordt geconfronteerd met therapieresistente patiënten met pruritus.

De onderliggende pathofysiologie is onduidelijk en is waarschijnlijk het resultaat van een aantal onderling gerelateerde complexe routes met multifactoriële etiologieën.De European Association for the Study of the Liver (EASL) heeft richtlijnen opgesteld voor de eerste klinische beoordeling, onderzoek en behandeling van pruritus bij cholestatische leveraandoeningen. De aanpak van het management moet stapsgewijs zijn, te beginnen met de hierboven genoemde eenvoudige middelen en vervolgens te escaleren naar meer experimentele behandelingen in resistente gevallen. Een geschikte benadering zou zijn om te beginnen met UDCA en vervolgens colestyramine gevolgd door rifampicine en naltrexon en als de symptomen aanhouden, kan dit worden gevolgd door therapieën zoals sertraline. Experimentele therapieën zoals UVA / B-lichttherapie of andere experimentele medicamenteuze therapieën kunnen worden gereserveerd voor gevallen die resistent zijn tegen conventionele therapie.

Daarom is het duidelijk dat er vanwege een slecht begrepen pathofysiologie niet één enkele ideale behandeling is voor alle patiënten met chronische leverziekte die aan pruritus lijden. Hoewel er verschillende behandelingsopties beschikbaar zijn, kan het bereiken van een optimale symptoomcontrole een proces van vallen en opstaan vereisen om het beste regime voor elke patiënt te vinden. Desalniettemin reageert een klein aantal patiënten, ondanks de beschikbare behandelingen, mogelijk niet op enige therapie en deze groep kan een levertransplantatie nodig hebben, zelfs als er geen leverfalen is, om hun symptomen te behandelen.

Deze recensie is beperkt tot gepubliceerd literatuur in de Engelse taal en beperkt tot de geschiktheidscriteria beschreven in de sectie methoden. Vanwege de heterogeniteit van de uitkomsten gemeten in de literatuur en de brede reikwijdte van deze review was een kwantitatieve analyse niet haalbaar. Desalniettemin zijn de algemene conclusies uit de huidige bewijsbasis gepresenteerd. De toekomst van experimenteel onderzoek op dit gebied zal zich richten op nieuwe middelen bij de behandeling van pruritus; fundamenteel onderzoek naar het begrijpen van de onderliggende etiologie en signalering van pruritus is echter van het grootste belang voor farmacologische vooruitgang op dit gebied. Desalniettemin is er ook een duidelijke behoefte aan gericht werk in fase III- en IV-onderzoeken waarbij de klinische effectiviteit van gevestigde middelen en combinaties daarvan in verschillende etiologieën van leverziekte en verschillende patiëntensubgroepen wordt vergeleken om de bewijsbasis te versterken waarop klinische richtlijnen kunnen worden opgesteld. .

5. Conclusie

De last van pruritus bij patiënten met leverziekte blijft bestaan en hoewel het een veel voorkomend symptoom is, kan het moeilijk te behandelen zijn. Ondanks dat er veel onderzoek is gedaan naar de etiologie en behandeling van de aandoening, blijft pruritus slecht begrepen en blijven veel patiënten lijden. Wat bekend is, is in deze recensie gepresenteerd, maar het veld vereist voortgezet fundamenteel wetenschappelijk onderzoek om onze kennis van de etiologie van pruritus te verbreden en meer klinisch onderzoek naar behandelingsopties om de kwaliteit van leven van patiënten met chronische leverziekte te helpen verbeteren.

Ethische goedkeuring

Ethische goedkeuring was niet vereist voor dit werk.

Belangenconflicten

De auteurs hebben geen belangenconflict.

Auteursbijdrage

Angeline Bhalerao en Gurdeep S. Mannu droegen evenveel bij.

Aanvullend materiaal