WAARSCHUWINGEN
Opgenomen als onderdeel van de sectie VOORZORGSMAATREGELEN.
VOORZORGSMAATREGELEN
Hypoglykemie
Alle sulfonylureumderivaten, inclusief AMARYL, kunnen ernstige hypoglykemie veroorzaken. Het vermogen van de patiënt om zich te concentreren en te reageren kan verminderd zijn als gevolg van hypoglykemie. Deze stoornissen kunnen een risico vormen in situaties waarin deze vaardigheden bijzonder belangrijk zijn, zoals autorijden of het bedienen van andere machines. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid of convulsies en kan tijdelijke of permanente verslechtering van de hersenfunctie of overlijden.
Patiënten moeten worden voorgelicht om hypoglykemie te herkennen en te behandelen. Wees voorzichtig bij het starten en verhogen van de AMARYL-doses bij patiënten die vatbaar zijn voor hypoglykemie (bijv. ouderen, patiënten met een nierfunctiestoornis, patiënten Patiënten met verzwakte of ondervoede patiënten en patiënten met een bijnier-, hypofyse- of leverfunctiestoornis zijn bijzonder vatbaar voor de hypoglycemische werking van glucoseverlagende medicatie. Hypoglykemie treedt ook vaker op als er te weinig calorieën worden ingenomen, na een ernstige of langdurige lichaamsbeweging, of wanneer alcohol wordt ingenomen.
Vroegtijdige waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kan anders of minder uitgesproken zijn bij patiënten met autonome neuropathie, ouderen en intramurale patiënten die bèta-adrenerge blokkerende medicatie of andere patholytische middelen gebruiken. Deze situaties kunnen leiden tot ernstige hypoglykemie voordat de patiënt zich bewust is van de hypoglykemie.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties bij patiënten die met AMARYL werden behandeld, waaronder ernstige reacties zoals anafylaxie, angio-oedeem en stevens-johnsonsyndroom. Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan onmiddellijk met AMARYL, beoordeel andere mogelijke oorzaken van de reactie en stel een alternatieve behandeling voor diabetes in.
Hemolytische anemie
Sulfonylureumderivaten kunnen hemolytische anemie veroorzaken bij patiënten met glucose 6 -fosfaatdehydrogenase (G6PD) -deficiëntie. Omdat AMARYL asulfonylureum is, moet u voorzichtig zijn bij patiënten met G6PD-deficiëntie en het gebruik van een niet-sulfonylureumderivaat overwegen. Er zijn ook postmarketingmeldingen van hemolytische anemie bij patiënten die AMARYL kregen die geen G6PD-deficiëntie hadden.
Verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit met sulfonylureumderivaten
Er is gemeld dat de toediening van orale hypoglykemische geneesmiddelen in verband wordt gebracht. met verhoogde cardiovasculaire mortaliteit in vergelijking met behandeling met alleen dieet of dieet plus insuline. Deze waarschuwing is gebaseerd op de studie die is uitgevoerd door het University Group Diabetes Program (UGDP), een prospectieve klinische studie op lange termijn die is opgezet om de effectiviteit van glucoseverlagende geneesmiddelen te evalueren bij het voorkomen of vertragen van vasculaire complicaties bij patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes. De studie omvatte 823 patiënten die willekeurig werden toegewezen aan een van de vier behandelingsgroepen.UGDP meldde dat patiënten die gedurende 5 tot 8 jaar werden behandeld met een dieet plus een vaste dosis tolbutamide (1,5 gram per dag) een cardiovasculaire mortaliteit hadden die ongeveer 2 ½ keer zo groot was als bij de behandelde patiënten. met alleen een dieet. Een significante toename van de totale mortaliteit werd niet waargenomen, maar het gebruik van tolbutamide werd stopgezet op basis van de toename van de cardiovasculaire mortaliteit, waardoor de kans voor het onderzoek om een toename van de algehele mortaliteit te laten zien, werd beperkt. Ondanks controverse over de interpretatie van deze resultaten, bieden de bevindingen van de UGDP-studie een voldoende basis voor deze waarschuwing. De patiënt moet worden geïnformeerd over de mogelijke risicos en voordelen van AMARYL en over alternatieve therapieën. Hoewel slechts één geneesmiddel in de sulfonylureumklasse (tolbutamide) in deze studie is opgenomen, is het vanuit veiligheidsoogpunt verstandig om te overwegen dat deze waarschuwing ook van toepassing kan zijn op andere orale hypoglycemische geneesmiddelen in deze klasse, gezien hun grote overeenkomsten in werkingsmechanisme en chemische structuur. .
Macrovasculaire resultaten
Er zijn geen klinische onderzoeken die overtuigend bewijs leveren van macrovasculaire risicoreductie met AMARYL of enig ander antidiabetisch geneesmiddel.
Niet-klinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese en verminderde vruchtbaarheid
Studies bij ratten met doses tot 5000 delen per miljoen (ppm) in volledig voer (ongeveer 340 keer de maximaal aanbevolen humandose, gebaseerd op ) gedurende 30 maanden vertoonden geen bewijs van carcinogenese. toediening van glimepiride gedurende 24 maanden bij muizen resulteerde in een toename van de vorming van goedaardige adenoom van de alvleesklier die dosisafhankelijk was en waarvan werd aangenomen dat deze het resultaat was van chronische stimulatie van de alvleesklier.Er werd geen adenoomvorming bij muizen waargenomen bij een dosis van 320 ppm in volledig voer, of 46-54 mg / kg lichaamsgewicht / dag. Dit is ongeveer 35 keer de maximale door mensen aanbevolen dosis van 8 mg eenmaal daags op basis van het oppervlak.
Glimepiride was niet-mutageen in een reeks in vitro en in vivo mutageniteitsonderzoeken (Ames-test, somatische celmutatie, chromosomale aberratie, ongeplande DNA-synthese en micronucleustest bij muizen).
Daar was geen effect van glimepiride op de vruchtbaarheid van mannelijke muizen bij dieren die waren blootgesteld aan 2500 mg / kg lichaamsgewicht (> 1.700 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen op basis van het oppervlak). Glimepiride had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten die tot 4000 mg / kg lichaamsgewicht werden toegediend (ongeveer 4.000 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen op basis van het oppervlak).
Gebruik bij specifieke populaties
Zwangerschap
Zwangerschap Categorie C
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met AMARYL bij zwangere vrouwen. In dierstudies was er geen toename van aangeboren afwijkingen, maar een toename van foetale sterfte trad op bij ratten en konijnen met doses atglimepiride 50 keer (ratten) en 0,1 keer (konijnen) de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (op basis van lichaamsoppervlak). Deze foetotoxiciteit, die alleen wordt waargenomen bij doses die hypoglykemie bij de moeder induceren, wordt verondersteld rechtstreeks verband te houden met de farmacologische (hypoglykemische) werking van glimepiride en is op dezelfde manier waargenomen bij andere sulfonylureumderivaten. AMARYL mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Omdat gegevens suggereren dat abnormale bloedglucose tijdens de zwangerschap in verband wordt gebracht met een hogere incidentie van aangeboren afwijkingen, moet de behandeling van diabetes tijdens de zwangerschap de bloedglucose zo normaal mogelijk houden.
Nonteratogene effecten
Langdurig ernstig hypoglykemie (4 tot 10 dagen) is gemeld bij pasgeborenen van moeders die op het moment van levering een sulfonylureumderivaat kregen.
Moeders die borstvoeding geven
Het is niet bekend of AMARYL wordt uitgescheiden in de moedermelk. Tijdens pre- en postnatale onderzoeken bij ratten waren significante concentraties van glimepiride aanwezig in de moedermelk en het serum van de jongen. Nageslacht van ratten die tijdens de zwangerschap en borstvoeding werden blootgesteld aan hoge concentraties glimepiride, ontwikkelden skeletafwijkingen, bestaande uit verkorting, verdikking en buiging van de humerus tijdens de postnatale periode. Er werd vastgesteld dat deze skeletvervormingen het resultaat waren van borstvoeding door moeders die waren blootgesteld aan limepiride. Op basis van deze diergegevens en de mogelijkheid van hypoglykemie bij een zuigeling die borstvoeding krijgt, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of de behandeling met AMARYL moet worden stopgezet, rekening houdend met het belang van AMARYL voor de moeder.
Gebruik bij kinderen
De farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van AMARYL zijn geëvalueerd bij pediatrische patiënten met diabetes type 2, zoals hieronder beschreven. AMARYL wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten vanwege de nadelige effecten op lichaamsgewicht en hypoglykemie.
De veiligheid en de werkzaamheid van AMARYL bij pediatrische patiënten werd geëvalueerd in een enkelblind onderzoek van 24 weken waarin 272 patiënten (8-17 jaar) met diabetes type 2 werden gerandomiseerd naar AMARYL (n = 135) of metformine (n = 137). behandelingsnaïeve patiënten (patiënten die alleen met dieet en lichaamsbeweging waren behandeld gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie) en eerder behandelde patiënten (patiënten die eerder waren behandeld of momenteel behandeld met andere orale antidiabetica gedurende ten minste 3 maanden) kwamen in aanmerking voor deelname. Patiënten die orale antidiabetica kregen op het moment van deelname aan de studie, stopten met deze medicatie vóór randomisatie zonder een wash-outperiode. AMARYL werd gestart met 1 mg en vervolgens getitreerd tot 2, 4 of 8 mg (gemiddelde laatste dosis 4 mg) tot en met week 12, gericht op een zelf-gecontroleerde nuchtere vingerprik-bloedglucose < 126 mg / dL. Metformine werd gestart met 500 mg tweemaal daags en getitreerd in week 12 tot 1000 mg tweemaal daags (gemiddelde laatste dosis 1365 mg).
Na 24 weken was het totale gemiddelde behandelingsverschil in HBA1c tussen AMARYL en metformine 0,2% , in het voordeel van metformine (95% betrouwbaarheidsinterval -0,3% tot + 0,6%). Op basis van deze resultaten voldeed het onderzoek niet aan het primaire doel van het aantonen van een vergelijkbare afname van HbA1c met AMARYL in vergelijking met metformine.
Tabel 2: Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in HbA en lichaamsgewicht bij pediatrische patiënten die Amaryl of metformine gebruiken
Het profiel van bijwerkingen bij pediatrische patiënten met AMARYL was vergelijkbaar met dat waargenomen bij volwassenen.
Hypoglykemische gebeurtenissen gedocumenteerd door bloedglucosewaarden < 36 mg / dL werden waargenomen bij 4% van de pediatrische patiënten die werden behandeld met AMARYL en bij 1% van de pediatrische patiënten die werden behandeld met metformine. Eén patiënt in elke behandelingsgroep ervoer een ernstige hypoglykemie-episode (de ernst werd bepaald door de onderzoeker op basis van waargenomen tekenen en symptomen).
Geriatrisch gebruik
In klinische onderzoeken met AMARYL waren 1053 van de 3491 patiënten (30%) was > 65 jaar.Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Er waren geen significante verschillen in glimepiride-farmacokinetiek tussen patiënten met diabetes type 2 ≤ 65 jaar ( n = 49) en degenen > 65 jaar (n = 42).
Glimepiride wordt substantieel uitgescheiden door de nieren. Oudere patiënten hebben meer kans op nierinsufficiëntie . Bovendien kan hypoglykemie moeilijk te herkennen zijn bij ouderen. Wees voorzichtig bij het starten van AMARYL en het verhogen van de dosis AMARYL bij deze patiëntenpopulatie.
Nierfunctiestoornis
Om het risico op hypoglykemie te minimaliseren, is de aanbevolen startdosis AMARYL voor alle patiënten 1 mg per dag. met diabetes type 2 en nierinsufficiëntie.
Een titratiestudie met meervoudige doses werd uitgevoerd bij 16 patiënten met diabetes type 2 en nierinsufficiëntie met doses variërend van 1 mg tot 8 mg per dag gedurende 3 maanden. De creatinineklaring bij aanvang varieerde van 10-60 ml / min. De farmacokinetiek van AMARYL werd geëvalueerd in het onderzoek met meervoudige dosistitratie en de resultaten waren consistent met die waargenomen bij patiënten die deelnamen aan een onderzoek met een enkelvoudige dosis. In beide onderzoeken nam de relatieve totale klaring van AMARYL toe bij een verminderde nierfunctie. Beide onderzoeken toonden ook aan dat de eliminatie van de twee belangrijkste metabolieten was verminderd bij patiënten met nierinsufficiëntie.