8 Hoe werkt het? De oorsprong
De informatie van nociceptieve stimulatie van mechanische, chemische of thermische aard wordt vanuit de periferie, door het primaire neuron, en naar de achterhoorns van het ruggenmerg gestuurd waar er een eerste synaptisch contact is met het secundaire neuron. Het tweede neuron zal ook synaptische contacten tot stand brengen in verschillende delen van de hersenstam, zoals het periaqueductale grijs (PAG) en de nucleus raphe magnus (NRM), een deel van het rostrale ventromediale medulla (RVM). Vervolgens gaat de informatie door het medulla / ruggenmerg naar de thalamus, waar het synaptisch contact tot stand brengt met het tertiaire neuron voordat het naar de hogere centra van de hersenen wordt getransporteerd. Bij elk synaptisch contact wordt de informatie geïntegreerd en ondergaat ze remmende of prikkelende invloeden (Marchand, 2012).
In de thalamus ontvangen de kernen van het ventro-basale complex hun afferences van de spinothalamische route en projecteren ze naar de primaire en secundaire somatosensorische cortex (SI en SII), met precieze receptorvelden. De SI- en SII-regios zijn voornamelijk verantwoordelijk voor de lokalisatie en de perceptie van het sensorisch-discriminerende aspect van pijn, een stabiele component die verband houdt met de evaluatie van de intensiteit van pijn en met de ruimtelijke en temporele kenmerken van pijn. De andere belangrijke groep kernen in de thalamus, die van het centromedische of intralaminaire complex van de somatosensorische thalamus, ontvangen hun afferences van het spinoreticulaire pad en projecteren, met grote receptoren, naar structuren van de hersenstam en het limbisch systeem, inclusief de thalamus. frontale cortex, anterieure cingulate cortex (ACC) en insulaire cortex (IC). Dit laatste verbindt met de SI, SII, cingulaire cortex en limbische structuren zoals de amygdala en het perirhinale complex. Het spinoreticulaire pad is voornamelijk betrokken bij de motivo-affectieve component van pijnmodulatie die verband houdt met de evaluatie van de onaangenaamheid van pijn. De PAG is mede verantwoordelijk voor de onaangename pijn; de stimulatie ervan zorgt ervoor dat sterke ongemakkelijke gevoelens van angst worden waargenomen als pijn (Marchand, 2012).
CPM is gebaseerd op de DNIC spinobulbospinale mechanismen die oorspronkelijk bij ratten zijn onderzocht door Le Bars en collegas (Le Bars et al., 1979a, 1979b; Villanueva & Le Bars, 1986), die beweerde dat een pijnlijke stimulatie de nociceptieve informatie naar de hogere centra van de hersenen leidt via het spinothalamische pad en de overdracht van afferences naar de hersenstam structuren, waaronder de PAG en NRM, die remmende effecten naar spinale segmenten sturen en uiteindelijk diffuse remming produceren (met behulp van remmende interneuronen). CPM veroorzaakt door HNCS beïnvloedt alle convergente neuronen die zijn geregistreerd in de dorsale hoorn van het ruggenmerg of de nucleus caudalis van het trigeminale systeem (Villanueva & Le Bars, 1986). Reynolds (1969) hielp bij het ontrafelen van de neurofysiologische mechanismen van CPM toen hij zich realiseerde dat CZS-stimulatie van de centrale grijze middenhersenen (PAG) voldoende analgesie veroorzaakte om een buikoperatie bij de rat uit te voeren zonder enige andere vorm van anesthesie.
Talrijke studies hebben dit model voltooid. PAG en NRM zijn gericht op respectievelijk serotonerge en noradrenerge dalende routes. Deze routes rekruteren enkefalinerge interneuronen in het ruggenmerg en produceren een analgetische respons door de activiteit van nociceptieve afferenten te verminderen. Studies van laesies uitgevoerd op verschillende niveaus van de hersenstam bij knaagdieren suggereren echter dat CIDN caudale spinale bulbstructuren gebruikt en daarom geen PAG-invoer in de middenhersenen nodig heeft. Een recente studie met behulp van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) om de precieze hersenstamlocaties te bepalen die verantwoordelijk zijn voor CPM bij gezonde individuen, observeerde een verband tussen expressie van analgesie en vermindering van signaal in hersenstamgebieden na contrairritatie: de caudalis-onderverdeling van de spinale trigeminale kern , dwz de primaire synaps, het gebied van de subnucleus reticularis dorsalis (SRD) en de dorsolaterale pons in het gebied van de parabrachiale kern (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016a). In vergelijking met proefpersonen die CPM-analgesie vertoonden, vertoonden degenen met verminderde CPM een grotere signaalintensiteitstoename in de mid-cingulate en dorsolaterale prefrontale cortex en verhoogde functionele connectiviteit met de SRD na contrairritatie (Youssef, Macefield, & Henderson, 2016b). De SRD brengt via de dorsolaterale funiculi een wijdverspreide afnemende remming over naar spinale secundaire neuronen (Nir & Yarnitsky, 2015).Aflopende pijnmodulatie induceert analgesie door activering van opioïde receptoren in de medullaire reticularis nucleus dorsalis (MRD) (Villanueva, Bouhassira, & Le Bars, 1996). In dierstudies voorkwam de opioïde receptorantagonist naloxon geïnjecteerd in de MRD DNIC, terwijl naloxoninjectie in de RVM de DNIC-analgesie niet beïnvloedde (de Resende, Silva, Sato, Arendt-Nielsen, & Sluka, 2011). Met behulp van een ruimtelijk sommatieparadigma blokkeerde systemisch naloxon endogene remmingen (Julien & Marchand, 2006). Toediening van lidocaïne, een lokaal analgeticum, binnen de RVM, keerde allodynie om die werd geïnduceerd door rechtszaken over de ruggenmergzenuw bij ratten, wat suggereert dat activering van dalende remming van de RVM beschermt tegen chronische neuropathische pijn bij dieren (De Felice et al., 2011). Bij patiënten met neuropathische pijn en dynamische mechano-allodynie verminderde de klinische CS (poetsen of druk in het allodynische gebied) de pijnsensatie maar remde niet de elektrofysiologische reacties, terwijl de experimentele CS (koude pressor- of tourniquet-tests) beide pijnlijke sensaties remde. en de RIII-reflex, die supraspinale mechanismen suggereert die betrokken zijn bij het CPM-effect van deze pijnaandoening (Bouhassira, Danziger, Attal, Guirimand, & Atta, 2003).
Pijnremming door CPM berust gedeeltelijk op de orbitofrontale cortex (OFC) en de amygdala (Moont, Crispel, Lev, Pud, & Yarnitsky, 2011). Piché, Arsenault en Rainville (2009) pleiten voor ten minste twee neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de effecten van CPM op pijn en spinale nociceptie bij mensen. Conditioneringsstimulus remt de perceptie van shockpijn en RIII-reflexamplitude (spinale nociceptie) alleen bij een subgroep van individuen. Bovendien was aanhoudende activering van het OFC geïnduceerd door de CS voorspellend voor pijnvermindering, terwijl aanhoudende activiteit in SI en de PAG nociceptieve reflexmodulatie voorspelden (Piché et al., 2009).
In een andere studie was de conditionering stimulus-geïnduceerde verlagingen van bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) responsen in klassieke pijngevoelige regios maar toenames in BOLD-responsen in subregios van de ACC. Tijdens de CS was afname van pijn positief gecorreleerd met de toename in kracht van functionele koppeling tussen de subgenuale ACC en structuren van het dalende pijnbeheersingssysteem. Deze resultaten tonen de bijdrage van hersengebieden van hogere orde (supraspinale mechanismen) aan bij de activering van CPM (Sprenger, Bingel, & Büchel, 2011). De sterkte van de functionele connectiviteit van de PAG kan een deel van de normale variabiliteit in CPM verklaren; hogere rustconnectiviteit tussen de PAG- en corticale pijnverwerkingsregios correleert met grotere CPM-werkzaamheid (Harper et al., 2018). CPM-scores zijn ook gecorreleerd met de modulatie van de lasergeïnduceerde BOLD-respons in linker posterieure insula / SII (Bogdanov et al., 2015).
Tijdens CPM activeert de nociceptieve stimulatie de nociceptieve neuronen die overeenkomen met de spinale segmenten ze innerveren maar ook andere nociceptieve neuronen in het ruggenmerg die de rest van het lichaam bedienen. Aflopende modulerende effecten werken in op neuronen met een groot dynamisch bereik in de ruggengraat dorsale hoorn waar nociceptieve C-, Aδ- en Aβ-vezels samenkomen. Het is aangetoond dat tijdens HNCS de waargenomen intensiteit van nociceptieve Aδ- en C-vezel nociceptieve inputs, maar ook Aβ-niet-nociceptieve vezelinvoer wordt verminderd, zoals parallel loopt door geremde pijnperceptie en event-related potentials (ERPs) (Rustamov , Tessier, Provencher, Lehmann, & Piché, 2016). Omdat Aβ-vezels gerelateerd zijn aan primaire afferenten die de schadelijke informatie rechtstreeks door de dorsale kolommen naar boven sturen om neuronen van de tweede orde in de dorsale kolomkernen te bereiken zonder te worden doorgegeven op ruggengraatniveau. De pijnmodulerende reacties worden mogelijk niet alleen toegeschreven aan dalende spinale mechanismen (Torta, Churyukanov, Plaghki, & Mouraux, 2015).
CPM remt pijn via cerebrale / supraspinale en cerebrospinale mechanismen, die de activering van het endogene analgesiesysteem weerspiegelen, waarbij oplopende pijn-geïnduceerde activiteit neergaande paden oproept, die vervolgens remmende effecten op spinale nociceptieve inputs uitlokken. De onderliggende mechanismen van CPM bij mensen en DNIC bij dieren zijn echter nog niet volledig begrepen.