A Game of Thrones vindt plaats in de loop van een jaar op of nabij het fictieve continent Westeros. Het verhaal begint wanneer koning Robert het noordelijke kasteel Winterfell bezoekt om Ned Stark te vragen zijn rechterhand te zijn, of Hand of the King. De vorige hand, Jon Arryn, stierf onder verdachte omstandigheden. Robert komt met zijn koningin, Cersei Lannister, en zijn gevolg, waaronder een aantal Lannisters. Net nadat het koninklijke gezelschap arriveert, ontvangt Neds vrouw, Catelyn, een bericht waarin wordt beweerd dat de familie Lannister verantwoordelijk was voor de dood van de voormalige Hand. Ze vertelt Ned, die de positie van Hand accepteert om Robert te beschermen tegen de Lannisters. Neds zoon Bran ontdekt dan dat Cersei Lannister en haar broer Jaime Lannister seks hebben, en Jaime duwt Bran uit een raam om hem het zwijgen op te leggen. Iedereen denkt dat Bran gewoon viel tijdens het klimmen rond het kasteel. Terwijl Bran nog steeds bewusteloos is, verlaat Ned Winterfell en rijdt met Robert naar het zuiden. Op dezelfde dag vertrekt Neds bastaardzoon, Jon, om te dienen bij de Muur, een enorm bouwwerk dat Westeros beschermt tegen de wildernis van het hoge noorden. De groep mannen die gezworen heeft de Muur, de Nachtwacht, te verdedigen, ontvangt meldingen van vreemde wezens en verliest steeds vaker mannen. Tyrion Lannister, een klein persoon die de broer is van Cersei en Jaime, reist met Jon naar de muur om het enorme bouwwerk te zien. Ondertussen trouwt Daenerys Targaryen op een continent ten oosten van Westeros met de krijgsheer Khal Drogo, een van de leiders van het Dothraki-volk. Daenerys en haar broer Viserys zijn de laatst overgebleven leden van de familie die Robert heeft verslagen om koning te worden, de Targaryens. Ze zijn een oude familie waarvan wordt gezegd dat ze afstammen van draken, en Viserys denkt dat hij met Khal Drogos leger de troon kan heroveren. Een ridder genaamd Ser Jorah Mormont, verbannen door Ned Stark, belooft dat hij zal helpen. Daenerys ontvangt drie drakeneieren als huwelijksgeschenk en raakt er meteen door gefascineerd.
Op de reis naar het zuiden naar de hoofdstad, genaamd Kings Landing, gaan Roberts en Cerseis zoon Joffrey en Neds dochter Sansa, die iedereen veronderstelt op een dag trouwen, ga wandelen. Wanneer Joffrey ziet dat Arya, Neds andere dochter en zus van Sansa, haar zwaardvechten met een jongen oefent, besluit hij hen te laten zien dat hij een betere vechter is. Als huisdier hebben alle Stark-kinderen schrikwolfpups, een wolvenras groter dan normale wolven dat toevallig ook het symbool is van het Stark-huis, en Aryas wolf verwondt Joffrey terwijl hij haar verdedigt. Hoewel Sansa weet dat Joffrey het gevecht op gang heeft gebracht, zal ze het niet aan Joffrey vertellen omdat ze verliefd op hem is. Als straf wil Cersei dat Aryas wolf wordt gedood, maar aangezien hij wegliep nadat hij Joffrey had verwond, eist Cersei dat Ned in plaats daarvan de wolf van Sansa doodt. Ondertussen probeert een huurmoordenaar de bewusteloze Bran te doden, maar dat mislukt. Ned bereikt eindelijk Kings Landing om te ontdekken dat Catelyn in het geheim naar de stad is gevaren om de waarheid over de huurmoordenaar te ontdekken. Ze heeft de dolk die de huurmoordenaar gebruikte, en na hem te hebben onderzocht, herkent Catelyns jeugdvriendin Littlefinger hem als behorend tot Tyrion Lannister. Ned vertelt Catelyn dat hij zal proberen te bepalen wie de voormalige Hand, Jon Arryn, heeft vermoord en heeft geprobeerd Bran te vermoorden. Bran wordt eindelijk wakker uit zijn coma, maar hij weet niet meer hoe hij viel. Tyrion bezoekt hem op weg naar het zuiden vanaf de muur om een groet van Jon te bezorgen. Tyrion gaat verder naar het zuiden terwijl Catelyn weer naar het noorden gaat, en wanneer hun paden elkaar kruisen, wordt Catelyn gegrepen omdat hij Bran probeerde te vermoorden.
In Kings Landing begint Ned langzaam het mysterie te ontrafelen waarom de vorige Hand werd gedood. Hij weet dat het te maken heeft met iets dat de Hand heeft geleerd over de kinderen van koning Robert. Via een spion ontdekt Robert dat Daenerys Targaryen zwanger is. Hij wil haar vermoorden omdat hij vreest dat zij en haar zoon ooit Roberts recht op de troon zullen uitdagen. Ned walgt van het plan van Robert en neemt ontslag als Hand. Die avond confronteren Jaime en zijn mannen Ned met de arrestatie van Tyrion. Jaime doodt Neds mannen en Ned breekt zijn been tijdens het vechten. De volgende dag herstelt Robert Ned als hand. Terwijl Robert op jacht gaat, beveelt Ned de executie van een schurkenridder die loyaal is aan de familie Lannister en dorpen plundert. Verder naar het noorden neemt Catelyn Tyrion mee naar het kasteel van haar zus Lysa Arryn, de Eyrie, in een bergachtig gebied genaamd The Vale. Lysa beschuldigt Tyrion ervan de moord op Jon Arryn en Bran te hebben geregeld. Tyrion ontkent de beschuldigingen en eist een proces door middel van een gevecht. Een ridder vecht namens Lysa en een huurling vecht namens Tyrion. De huurling van Tyrion wint. Terwijl Tyrion uit de Eyrie rijdt, probeert een groep bergbewoners hem te vermoorden, maar hij belooft hen te helpen The Vale in te nemen en overtuigt hen om zich bij hem aan te sluiten.
In het oosten, terwijl Khal Drogo en zijn Dothraki-volgelingen teruggaan naar Vaes Dothrak, hun hoofdstad, wordt Viserys steeds bozer dat Drogo hem geen leger heeft gegeven om oorlog te voeren tegen Westeros. Tijdens een feest valt hij Daenerys aan in woede, en Khal Drogo laat Viserys doden door gesmolten goud op zijn hoofd te dumpen. In Kings Landing heeft Ned ontdekt waarom de Hand werd vermoord: hij had ontdekt dat Joffrey niet echt het kind van Robert was, maar eigenlijk het product was van Cerseis seksuele relatie met haar broer Jaime. Robert kent de waarheid niet. Robert is dodelijk gewond tijdens een jacht, en voordat hij sterft, noemt hij Ned de beschermer van het rijk, in wezen een interim-koning, totdat Joffrey volwassen wordt. Ned vertelt Robert niet dat hij weet dat Joffrey niet de ware erfgenaam is, aangezien hij de zoon is van Cersei en Jaime. Ned vraagt Littlefingers hulp om de ware erfgenaam, Roberts broer Stannis, als koning te installeren, en Littlefinger is het daarmee eens. Maar wanneer Ned de Lannisters confronteert en zegt dat Joffrey niet de ware erfgenaam is en de steun van Littlefinger verwacht, verraadt Littlefinger hem en zet Cersei Ned gevangen wegens verraad. Ondertussen hebben Jon en andere mannen ten noorden van de Muur twee vreemde lijken ontdekt. Ze brengen de lichamen terug voor onderzoek en s avonds laat komt een van de lichamen tot leven en probeert Jons commandant te vermoorden. Jon en zijn schrikwolf vechten tegen het ondode lichaam en Jon doodt het wezen met vuur.
Nadat Ned gevangen is genomen, ontsnapt Arya uit het kasteel in Kings Landing en houdt Cersei Sansa gegijzeld (ze zegt dat ze Sansa voor haar vasthoudt. eigen bescherming). Tywin Lannister, de vader van Tyrion, Cersei en Jaime, voert oorlog met Catelyn en haar zoon Robb Stark. Robb is slimmer dan Tywin en slaagt erin om een deel van het Lannister-leger te verslaan en Jaime te vangen. In Kings Landing wordt Joffrey, die wordt beschouwd als de erfgenaam van Robert, tot koning gekroond. In de hoop dat hij kan voorkomen dat zijn dochters worden geschaad, bekent Ned publiekelijk verraad, en Joffrey laat hem executeren terwijl Sansa toekijkt. Arya is in de menigte, hoewel niemand het weet. Jon hoort over de dood van zijn vader en de oorlog van zijn broer en probeert de muur te verlaten. Maar Jons vrienden overtuigen hem ervan dat hij moet blijven en de muur moet verdedigen zoals hij beloofde. In het oosten loopt Drogo een wond op tijdens een inval in een dorp. Daenerys laat een van de dorpsvrouwen hem behandelen, maar hij wordt erg ziek. Wanneer hij op het punt staat te sterven, vraagt Daenerys de vrouw om hem te genezen, maar ze zegt dat alleen Bloodmagic hem zal redden en dat het een dood vereist in ruil voor zijn leven. Ondanks de protesten van het Dothraki-volk, laat Daenerys de vrouw het doen. Kort daarna gaat Daenerys aan het bevallen. Als ze vele dagen later wakker wordt, is haar kind dood en leeft Drogo nog maar hersendood. Zijn volgelingen zijn allemaal vertrokken, met achterlating van slechts een paar krijgers, de zieken en de ouderen, en ser Jorah Mormont, die een van Daenerys meest vertrouwde adviseurs is geworden. Daenerys zet een brandstapel op om Drogo en de vrouw te verbranden, die haar bedrogen en in wezen haar man en kind vermoordden. Daenerys plaatst ook de drie drakeneieren in de brandstapel. Terwijl het vuur brandt, loopt Daenerys erin, en als het eindelijk opklaart, vinden Mormont en de Dothrakis haar met drie pasgeboren draken aan haar borst.