KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Alfuzosin er en selektiv antagonist av postsynaptiske alfa1-adrenoreceptorer, som er lokalisert i prostata, blærebase, blærehals, prostatakapsel og prostata urinrør. reseptorer i nedre urinveier. Blokkering av disse adrenoreceptorene kan føre til at glatt muskulatur i blærehalsen og prostata slapper av, noe som resulterer i en forbedring av urinstrømmen og en reduksjon i symptomer på BPH.
Hjertelektrofysiologi
Effekten på 10 mg og 40 mg alfuzosin på QT-intervall ble evaluert i en dobbeltblind, randomisert, placebo og aktivt kontrollert (moxifloxacin 400 mg), 4-veis crossover-enkeltdosestudie hos 45 friske hvite mannlige personer i alderen 19 til 45 år. QT-intervallet ble målt på tidspunktet for maksimale plasmakonsentrasjoner av alfuzosin. Dosen på 40 mg alfuzosin ble valgt fordi denne dosen oppnår høyere blodnivåer enn de som oppnås ved samtidig administrering av UROXATRAL og 400 mg ketokonazol. Tabell 3 oppsummerer effekten på ikke-korrigert QT og gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc) med forskjellige korreksjonsmetoder (Fridericia, populasjonsspesifikke og fagspesifikke korreksjonsmetoder) på tidspunktet for topp alfuzosin-plasmakonsentrasjoner. Ingen av disse korreksjonsmetodikkene er kjent for å være mer gyldige. Gjennomsnittlig endring av hjertefrekvensen assosiert med en dose på 10 mg alfuzosin i denne studien var 5,2 slag / minutt og 5,8 slag / minutt med 40 mg alfuzosin. Endring i hjertefrekvens med moxifloxacin var 2,8 slag / minutt.
Tabell 3. Gjennomsnittlige QT- og QTc-endringer i msek (95% KI) fra baseline ved Tmax (i forhold til placebo) med forskjellige metoder for å korrigere for effekten av hjertefrekvensen.
QT-effekten virket større for 40 mg sammenlignet med 10 mg alfuzosin. Effekten av den høyeste alfuzosin-dosen (fire ganger den terapeutiske dosen) som ble undersøkt, virket ikke så stor som den for den aktive kontrollmoxifloxacin ved den terapeutiske dosen. Denne studien var imidlertid ikke designet for å gjøre direkte statistiske sammenligninger mellom legemidlene eller doseringsnivåene. Det har ikke vært noe signal fra Torsade de Pointes i den omfattende erfaringen etter markedsføring med alfuzosin utenfor USA. En egen QT-studie etter markedsføring evaluerte effekten av samtidig administrering av 10 mg alfuzosin med et medikament av lignende størrelse på QT-effekten. I denne studien var den gjennomsnittlige placebo-subtraherte QTcF-økningen av alfuzosin 10 mg alene 1,9 msek (øvre 95% KI, 5,5 msek). Samtidig administrering av de to medikamentene viste en økt QT-effekt sammenlignet med begge medikamentene alene. Denne økningen i QTcF var ikke mer enn additiv. Selv om denne studien ikke var designet for å gjøre direkte statistiske sammenligninger mellom legemidler, så QT-økningen med begge legemidlene sammen ut til å være lavere enn QTcF-økningen sett med den positive kontrollmoxifloxacin 400 mg. Den kliniske effekten av disse QTc-endringene er ukjent.
Farmakokinetikk
Farmakokinetikken til UROXATRAL har blitt evaluert hos voksne friske mannlige frivillige etter enkelt og / eller flere administrasjoner med daglige doser på 7,5. mg til 30 mg, og hos pasienter med BPH i doser fra 7,5 mg til 15 mg.
Absorpsjon
Den absolutte biotilgjengeligheten av UROXATRAL 10 mg tabletter under matet tilstand er 49%. Etter gjentatt dosering av 10 mg UROXATRAL under matet tilstand er tiden til maksimal konsentrasjon 8 timer. Cmax og AUC0-24 er henholdsvis 13,6 (SD = 5,6) ng / ml og 194 (SD = 75) ng · h / ml. UROXATRAL viser lineær kinetikk etter enkelt- og flerdosering opptil 30 mg. Steady-state plasmanivåer oppnås med den andre dosen UROXATRAL. Steady-state alfuzosin-plasmakonsentrasjoner er 1,2 til 1,6 ganger høyere enn de som er observert etter en enkelt administrering.
Effekt av mat
Som illustrert i figur 1 er absorpsjonsgraden 50% lavere under faste forhold. Derfor bør UROXATRAL tas sammen med mat og med samme måltid hver dag.
Figur 1 – Gjennomsnittlig (SEM) Alfuzosin-plasmakonsentrasjonstidsprofiler etter en enkelt administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter til 8 sunne middel- Aldre mannlige frivillige i Fed og fastede stater
Distribusjon
Distribusjonsvolumet etter intravenøs administrering hos friske mannlige middelaldrende frivillige var 3,2 l / kg. Resultatene av in vitro-studier indikerer at alfuzosin er moderat bundet til humane plasmaproteiner (82% til 90%), med lineær binding over et bredt konsentrasjonsområde (5 til 5000 ng / ml).
Metabolisme
Alfuzosin gjennomgår omfattende metabolisme i leveren, med bare 11% av den administrerte dosen utskilt uendret i urinen.Alfuzosin metaboliseres av tre metabolske veier: oksidasjon, O-demetylering og N-dealkylering. Metabolittene er ikke farmakologisk aktive. CYP3A4 er det viktigste leverenzymen isoform som er involvert i metabolismen. administrert dose) var 69% i avføring og 24% i urin. Etter oral administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter er den tilsynelatende eliminasjonshalveringstiden 10 timer.
Spesifikke populasjoner
Geriatrisk bruk
I en farmakokinetisk vurdering i løpet av fasen 3 kliniske studier på pasienter med BPH, var det ingen sammenheng mellom peak plasmakonsentrasjoner av alfuzosin og alder. Imidlertid var dalnivået positivt korrelert med alderen. Konsentrasjonen hos pasienter ≥75 år var omtrent 35% høyere enn hos personer under 65 år.
Nedsatt nyrefunksjon
De farmakokinetiske profilene til UROXATRAL 10 mg tabletter hos pasienter med normal nyrefunksjon (CLCR > 80 ml / min), lett nedsatt funksjonsevne (CLCR 60 til 80 ml / min), moderat svekkelse (CLCR 30 til 59 ml / min) og alvorlig nedsatt (CLCR < 30 ml / min) ble sammenlignet. Disse klareringene ble beregnet av Cockcroft-Gault-formelen. I forhold til pasienter med normal nyrefunksjon økte gjennomsnittlig Cmax og AUC med ca. 50% hos pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Nedsatt leverfunksjon
Farmakokinetikken av UROXATRAL er ikke undersøkt hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Hos pasienter med moderat eller alvorlig leverinsuffisiens (Child-Pugh kategori B og C) ble den tilsynelatende plasmaclearance (CL / F) redusert til omtrent en tredjedel til en fjerdedel som ble observert hos friske personer. Denne reduksjonen i clearance resulterer i tre til fire ganger høyere plasmakonsentrasjoner av alfuzosin hos disse pasientene sammenlignet med friske personer. Derfor er UROXATRAL kontraindisert hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Pediatrisk bruk
UROXATRAL tabletter er ikke indisert for bruk i den pediatriske populasjonen.
Legemiddel -Legemiddelinteraksjoner
Metabolske interaksjoner
CYP3A4 er det viktigste leverenzymisoformen som er involvert i metabolismen av alfuzosin.
Potente CYP3A4-hemmere
Gjentatt oral administrering av 400 mg / dag ketokonazol, en kraftig hemmer av CYP3A4, økte Cmax for alfuzosin med 2,3 ganger og AUClast med 3,2 ganger, etter en enkelt dose på 10 mg alfuzosin.
I en annen studie , gjentatt oral administrering av en lavere (200 mg / dag) dose ketokonazol økte Cmax for alfuzosin 2,1 ganger og AUClast 2,5 ganger etter en enkelt dose på 10 mg alfuzosin.
Derfor er UROXATRAL kontraindisert for samtidig administrering med potente hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol eller ritonavir) på grunn av økt alfuzosineksponering.
Moderate CYP3A4-hemmere
Diltiazem
Gjentatt samtidig administrering av 240 mg / dag av diltiazem, en moderat potent hemmer av CYP3A4, med 7,5 mg / dag (2,5 mg tre ganger daglig) alfuzosin (tilsvarende eksponeringen med UROXATRAL) økte Cmax og AUC0-24 for alfuzosin henholdsvis 1,5 og 1,3 ganger. Alfuzosin økte Cmax og AUC0-12 for diltiazem 1,4 ganger. Selv om det ikke ble observert noen blodtrykksendringer i denne studien, er diltiazem en antihypertensiv medisinering, og kombinasjonen av UROXATRAL og antihypertensive medisiner har potensial til å forårsake hypotensjon hos noen pasienter.
Hos humane levermikrosomer, i konsentrasjoner som oppnås ved den terapeutiske dosen, hemmet alfuzosin ikke CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 isoenzymer. I primærkultur av humane hepatocytter induserte alfuzosin ikke CYP1A-, 2A6- eller 3A4-isoenzymer.
Andre interaksjoner
Warfarin
Flere doser av en tablett med øyeblikkelig frigjøring formulering av alfuzosin 5 mg to ganger daglig i seks dager til seks friske mannlige frivillige påvirket ikke den farmakologiske responsen på en enkelt oral dose på 25 mg warfarin.
Digoksin
Gjentatt samtidig administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter og digoksin 0,25 mg / dag i 7 dager påvirket ikke steady-state farmakokinetikken til noen av legemidlene.
Cimetidin
Gjentatt administrering av 1 g / dag cimetidin økte både alfuzosin Cmax og AUC-verdier med 20%.
Atenolol
Enkel administrering av 100 mg atenolol med en enkelt dose på 2,5 mg av en alfuzosin tablett med øyeblikkelig frigjøring til åtte friske unge mannlige frivillige økte alfuzosin Cmax og AUC-verdier med henholdsvis 28% og 21%. Alfuzosin økte atenolol Cmax og AUC-verdiene med henholdsvis 26% og 14%. I denne studien forårsaket kombinasjonen av alfuzosin med atenolol signifikante reduksjoner i gjennomsnittlig blodtrykk og i gjennomsnittlig hjertefrekvens. .
Hydroklortiazid
Enkel administrering av 25 mg hydroklortiazid endret ikke de farmakokinetiske parametrene til alfuzosin. Det var ingen bevis for farmakodynamisk interaksjon mellom alfuzosin og hydroklortiazid hos de 8 pasientene i denne studien.
Kliniske studier
Det var to primære effektvariabler i disse tre studiene. International Prostate Symptom Score (IPSS, eller AUA Symptom Score) består av syv spørsmål som vurderer alvorlighetsgraden av både irriterende (frekvens, haster, nokturi) og obstruktiv (ufullstendig tømming, stopp og start, svak strøm, og skyver eller anstrenger) , med mulige score fra 0 til 35 med høyere numeriske score på IPSS totale symptompoeng som representerer større alvorlighetsgrad av symptomer. Den andre effektvariabelen var peak urinstrømningshastighet. Toppstrømningshastigheten ble målt like før neste dose i studie 2 og i gjennomsnitt 16 timer etter dosering i studier 1 og 3.
Det var en statistisk signifikant reduksjon fra baseline til siste vurdering (uke 12) i IPSS totale symptompoeng versus placebo i alle tre studiene, noe som indikerer en reduksjon i symptomets alvorlighetsgrad (Tabell 5 og Figur 2, 3 og 4).
Tabell 4 – Gjennomsnittlig endring (SD) fra Baseline til uke 12 i International Prostate Symptom Score i tre randomiserte, kontrollerte, dobbeltblindede studier
Figur 2 – Gjennomsnittlig endring fra baseline i IPSS Total Symptom Score: Trial 1
Figur 3 – Gjennomsnitt Endring fra baseline i IPSS totalsymptomscore: prøve 2
Figur 4 – Gjennomsnittlig endring fra baseline i IPSS total symptompoeng: prøve 3
Maksimal urinstrømningshastighet ble økt statistisk signifikant fra baseline til siste vurdering (Uke 12) mot placebo i forsøk 1 og 2 (tabell 5 og figur 5, 6 og 7).
Tabell 5 – Gjennomsnittlig (SD) endring fra baseline til uke 12 i topp urinstrømningshastighet (ml / sek) i tre randomiserte, kontrollerte, dobbeltblinde forsøk
Figur 5 – Gjennomsnittlig endring fra baseline i toppurinestrømningshastighet (ml / s): prøve 1
Figur 6 – Gjennomsnittlig endring fra baseline i toppurinestrømningshastighet (ml / s): prøve 2
Figur 7 – Gjennomsnittlig endring fra baseline i toppurinestrømningshastighet (ml / s): prøve 3
Gjennomsnittlig total IPSS redusert ved første planlagte observasjon a t Dag 28 og gjennomsnittlig toppstrømningshastighet økte med start ved første planlagte observasjon på dag 14 i forsøk 2 og 3 og dag 28 i prøve 1.