Åndelig oppvåkning
Det er den andre perioden av Ignatius liv, hvor han vendte seg mot et hellig liv, det er den mest kjente. Etter behandling på Pamplona ble han fraktet til Loyola i juni 1521. Der ble tilstanden hans så alvorlig at man en tid trodde han ville dø. Da han var ute av fare, valgte han å gjennomgå smertefull kirurgi for å korrigere feil som ble gjort da beinet ble satt først. Resultatet var en rekonvalesens i mange uker, der han leste et liv i Kristus og en bok om de helliges liv, den eneste lesesaken slottet ga. Han brukte også tid på å huske fortellinger om krigstro og å tenke på en stor dame som han beundret. I de tidlige stadiene av denne håndhevede lesningen var hans oppmerksomhet rettet mot de hellige. Versjonen av de helliges liv han leste inneholdt prologer til de forskjellige livene fra en cisterciensermunk som oppfattet Guds tjeneste som en hellig ridderlighet. Dette livssynet rørte og tiltrukket Ignatius. Etter mye ettertanke bestemte han seg for å etterligne de hellige stramninger for å gjøre bot for sine synder.
I februar 1522 tok Ignatius farvel med familien og dro til Montserrat, et pilegrimsreise nordøst i Spania. Han tilbrakte tre dager i å bekjenne syndene i hele sitt liv, hengte sverdet og dolken nær Jomfru Marias statue som symboler på hans forlatte ambisjoner, og tilbrakte natten den 24. mars i bønn. Dagen etter dro han til Manresa, en by 48 km (30 miles) fra Barcelona, for å passere de avgjørende månedene i karrieren, fra 25. mars 1522 til midten av februar 1523. Han levde som tigger, spiste og drakk sparsomt. , pisket seg selv, og for en tid ikke kammet eller trimmet håret og klippet ikke neglene. Daglig deltok han i messe og tilbrakte syv timer i bønn, ofte i en hule utenfor Manresa.
Oppholdet på Manresa var preget av åndelige prøvelser så vel som av glede og indre lys. Mens han en dag satt ved bredden av Cardoner-elven, begynte «hans forståelses øyne å åpne seg, og uten å se noe syn, forstod og visste han mange ting, så vel som åndelige ting som ting i troen» (Autobiography, 30) På Manresa tegnet han det grunnleggende i sin lille bok The Spiritual Exercises. Fram til studietiden i Paris (1535), fortsatte han å gjøre noen tillegg til den. Deretter var det bare mindre endringer til pave Paul III godkjente den i 1548 De åndelige øvelsene er en håndbok for åndelige armer som inneholder et viktig og dynamisk system av åndelighet. I løpet av hans levetid brukte Ignatius den til å gi åndelige retreats til andre, spesielt til hans etterfølgere. Heftet er virkelig en tilpasning av evangeliene for slike retreater.
Resten av den avgjørende perioden var viet til en pilegrimsreise til Jerusalem. Ignatius forlot Barcelona i mars 1523 og reiste gjennom Roma, Venezia og Kypros og nådde Jerusalem 4. september. ave likte å ha bosatt seg der permanent, men de franciskanske forvalterne av helligdommene til den latinske kirken ville ikke høre på denne planen. Etter å ha besøkt Betania, Oljeberget, Betlehem, Jordanelven og Fristelsesfjellet, forlot Ignatius Palestina 3. oktober, og passerte gjennom Kypros og Venezia og nådde Barcelona i mars 1524.