3.51.4.1 Anti-cancer Potential of Physalis peruviana L. Calyx
Goldenberry calyx extract ble evaluert av (Ballesteros-Vivas et al., 2019e) for deres evner til å hemme veksten av humant kolonadenokarsinom (HT-29-celler), samt for å bestemme dets potensielle toksisitet i normale kolonfibroblaster (CCD-18Co-celler). De testede ekstraktene oppnådd av PLE viste den sterkeste hemmende effekten (IC50 = 6,17 ± 4,50 μg / ml) på HT-29-celler og en liten effekt på CCD-18Co-cellers levedyktighet (IC50 = 73,45 ± 2,13 μg / ml) ved 48 timer av utstilling. Selektivitetsindeksen (SI) for PLE-ekstrakt på HT-29 i forhold til CCD-18Co-celler viste verdier på henholdsvis 11,90 og 0,82 ved henholdsvis 48 og 72 timer, noe som indikerer høyere selektivitet mot HT-29-celler ved 48 timer. Fig. 3 viser de morfologiske endringene på behandlede celler.
Figur 3. Lysmikroskopibilde (× 20) som illustrerer de morfologiske endringene indusert av kelk PLE-ekstrakt (10 μg / ml) sammenlignet med positive (5-FU, 50 μM ) og negativ kontroll i HT-29 celler. De morfologiske endringene ble også evaluert etter 24, 48 og 72 timer.
Gjengitt fra Ballesteros-Vivas, D., Alvarez-Rivera, G., León, C., Morantes, SJ, Ibánez, E., Parada- Alfonso, F., Cifuentes, A., Valdés, A., 2019e. Anti-proliferativ bioaktivitet mot HT-29 tykktarmskreftceller av et withanoliderikt ekstrakt fra gylden bær (Physalis peruviana L.) kalyx undersøkt av Foodomics. J. Funct. Matvarer 63.
Anti-kreftegenskapene til ekstrakter fra P. peruviana hele planten og dens individuelle organer er også undersøkt på in vitro-modeller, og avslører et høyt antiproliferativt potensial på flere humane kreftcellelinjer inkludert kolon (Demir et al., 2014; Wu et al, 2004a, 2004b, 2009). De antiproliferative og apoptogene aktivitetene til et vandig ekstrakt fra P. peruviana-frukt ble også bestemt mot SW480 (IC50 = 44,20 μg / ml) og SW620 (IC50 = 85,10 μg / mL) (Areiza-Mazo et al., 2013). Videre ble antikrefteffekten av et metanolisk ekstrakt fra P. peruviana-kvister også evaluert mot HCT116-celler som viser en viktig aktivitet (IC50 = 12,26 μg / ml) (Mbaveng et al., 2018). Quispe-Mauricio et al. (2009), etablerte den cytotoksiske aktiviteten til ekstraktene av blader (IC50 = 0,35 μg / ml) og damp (IC50 = 0,37 μg / mL) fra P. peruviana på HT-29 celler, som var mer aktive enn antineoplastiske forbindelser cisplatin og 5 FU brukt som positive kontroller. Til tross for de lovende resultatene oppnådd i kolorektale tumorceller som vokser i monolag, bør videre forskningsarbeid (f.eks. Med in vivo-modeller og andre analyser) utføres for å estimere grunnleggende farmakokinetisk parameter for å etablere den effektive konsentrasjonen under mer realistiske fysiologiske forhold.
Antikreftegenskapene til 4βHWE og WE er beskrevet i vitenskapelig litteratur på forskjellige cellelinjer som viser høy cytotoksisk aktivitet og 5,6-epoksy-2-en-1-en-delen fra deres kjemiske strukturer har vært relatert til biologisk aktivitet (Lan et al., 2009; Yen et al., 2010). I tillegg er mekanismevirkningen av 4βHWE på inhibering av HT-29 cellevekst beskrevet (Park et al., 2016).
På molekylært nivå ble P. peruviana calyx ekstrakt vist å blokkere celler i S-fasen av cellesyklusen, som kan være PLK1-mediert, og endrer ekspresjonen av flere gener og metabolitter relatert til den oksidative stressresponsen. Spesielt avslørte transkriptomikanalysen endring av EIF2-signalveien, noe som er avgjørende for oversettelsesinitiering, og den er primært regulert gjennom reversibel fosforylering av eIF2α-underenheten, som kontrollerer oversettelsen og derfor proteinsyntese. Et av de viktigste genene som kontrollerer eIF2-aktivitet er EIF2S2, som ble observert som nedregulert i behandlede celler, og det kan forklare den antifroliferative effekten av gullbærbærsekstraktbehandlingen. Transkripsjonsfaktor ATF4, som kontrollerer gener involvert i aminosyretransport og metabolisme, var sterkt nedregulert, og aktiviteten til denne transkripsjonsfaktoren antas å være inaktiv. ATF4 kontrollerer også gener som er involvert i aminosyretransport og metabolisme, slik som de cytoplasmisk-lokaliserte aminoacyl-tRNA-syntetasene, og de ble også vist nedregulert, så vel som andre involvert i tRNA-lading metabolsk vei. Disse resultatene antyder at selv om proteinsyntesen ser ut til å være redusert, er den cellulære stressresponsen for å gjenopprette den cellulære homeostasen ikke fullt aktiv.
Glutation Redox-baner viste seg å være den mest endrede metabolske ruten. Dens overrepresentasjon er basert på oppregulering av flere gener.Siden glutation er hovedansvarlig for antioksidantkapasiteten til celler mot reaktive oksygenarter (ROS), antyder oppreguleringen av endrede gener involvert i regenereringen av denne reduserte formen at cellen prøver å øke reduseringspotensialet for å øke antioksidantkapasiteten . I tillegg ble de mitotiske rollene til pololignende Kinase-signalvei spådd som inaktive. Disse kinasene er en konservert familie av enzymer som spiller en viktig rolle i cellesyklusprogresjon.
TRIB3, et viktig gen regulert av ATF4, har blitt foreslått som en ny markør for prognose i kolorektal kreft (Ohoka et al. , 2005), og dens nedregulering kan forklare den anti-proliferative aktiviteten til ekstraktet. En annen interessant transkripsjonsfaktor som er spådd som aktivert, er NFE2L2, som regulerer ekspresjonen av flere gener involvert i den cellulære antioksidantkapasiteten til celler (Mitsuishi et al., 2012), og noen av dem er beskrevet i Glutathione Redox Reations I-banen. Denne transkripsjonsfaktoren har vist seg å være avgjørende for antitumoreffekten av 4b-hydroksywithanolid E i brystkreftceller (Peng et al., 2016).
Flere transkripsjonsfaktorer involvert i forskjellige aspekter av cellesyklusprogresjonen ble spådd som endret, slik som MYC, som aktiverer eller undertrykker transkripsjon av en stor gruppe gener involvert i metabolisme, apoptose og proteinsyntese. MYC nedregulering har vært relatert til den antiproliferative aktiviteten til fenolforbindelser eller fenolekstrakter i forskjellige kreftcellemodeller (Manna et al., 2009; Moon et al., 2009; Valdés et al., 2012, 2015). TP53-transkripsjonsfaktoren ble også spådd som aktiv. Noen gener kontrollert av TP53 er velkjente pro-apoptotiske gener som BAD, BAK1 og BCL2L11 (BIM), hvilke mRNA-nivåer ble funnet oppregulert. Disse genene er involvert i den mitokondrie (eller iboende) apoptotiske banen som respons på cellulær stress. Andre viktige gener som er funnet nedregulert, tilhører kaperonfamilien. I denne linjen rapporterer noen forskningsarbeider at withaferin A og 4b-hydroxywithanolide E induserer celledød i brystkreftceller på grunn av deres evne til å hemme varmesjokkproteinet 90 (Wang et al., 2012).
Metabolomics-studier bekrefter en bemerkelsesverdig økning i oksidert form av glutation (GSSG) nivåer i behandlede celler, i tråd med transkriptomiske data som viser endrede nivåer av gener involvert i regenerering av den reduserte formen, som et resultat av et oksidativt stress. I tillegg indikerer de endrede nivåene av karnitinderivater som acetyl-, propionyl- (iso) valeryl-, (iso) butyryl- og hydroksybutylryl-L-karnitin deregulering i den katabolske banen for beta-oksidasjon av fettsyre i kreftceller ved behandling. I denne forbindelse er økt fettsyretilgjengelighet i mitokondrier rapportert å øke generasjonen av superoksidanion (O2−) i tykktarmskreftceller, noe som fører til apoptose-indusert celledød (Wenzel et al., 2005).
L-fenylalanin og L-tyrosin ble vist å være de mest endrede aminosyrene, etterfulgt av L-valin og L-leucin. Den observerte nedreguleringen av gener involvert i aminoacyl-tRNA biosynteseveien fra transkriptomikkdataene kan til en viss grad forklare de endrede nivåene av ovennevnte aminosyrer. Denne lille gruppen av essensielle forgrenede (Val, Leu) og aromatiske (Phe, Tyr) aminosyrer (henholdsvis BCAA og AAA) spiller viktige roller i proteinnedbrytning og omsetning, glykogensyntese og energimetabolisme, rapportert som tidlige indikatorer på flere sykdommer (Chen et al., 2016).
Metabolomics-data indikerte også reduksjon i purinnukleosider som inosin, xantin og guanosinmonofosfat, noe som tyder på at metabolismen av purin kan bli påvirket. Lavere nivåer av xantinmetabolitt er i samsvar med nedregulerte nivåer av AMP. Den observerte reduksjonen av inosinnivåer kan påvirke biosynteseveien til aminoacyl-tRNA. Forhøyede nivåer av de modifiserte nukleosidene 1-metyladenosin, generert ved prosessering av tRNA av metyltransferaser (Chujo og Suzuki, 2012), forsterker denne observasjonen fra trascriptomics-resultater.
Deregulering i metabolismen av pyrimidinnukleosider fremgår av det nedre nivåer av uridin og uridin 5-monofosfat, og mRNA-nivåene av gener involvert i pyrimidin-ribonukleotid-interkonvertering var hovedsakelig nedregulert. I sin tur kan oppregulering av uridindifosfat-N-acetylgalaktosamin (UDP-GlcNAc) også indikere dysfunksjon ved aminosukkeromsetningen. UDP-GlcNAc spiller en viktig rolle i glykosaminoglykaner, proteoglykaner og glykolipider biosyntese. Svekkelse på denne ruten kan føre til skadelige effekter på intracellulær signalering, termisk endring og proteolytisk angrep i en rekke forskjellige proteiner (Milewski et al., 2006), noe som kan bidra til å forklare skaden observert i HT-29-celler etter behandling med gyldenbærsekskaleekstrakt.