Schizofreni fra barndommen

Ingen bestemt enkelt etiologi for schizofreni er identifisert. De fleste teorier godtar både genetiske og miljømessige bidrag for årsaken til schizofreni hos barn (COS).

En gjennomgang av dataene fra Environmental Risk Longitudinal Twin Study of British Children funnet at barndomspsykotiske symptomer er familiære og arvelige. Disse symptomene er assosiert med sosiale risikofaktorer; kognitive svikt i en alder av 5 år; hjemmefaglige risikofaktorer; atferdsmessige, emosjonelle og pedagogiske problemer i en alder av 5 år; og comorbide forhold som selvskading. Derfor kan psykotiske lidelser hos barn være en markør for en svekket utviklingsprosess.

I tillegg, sammenlignet med vanlig forekomst av schizofreni i sen ungdomsår eller tidlig voksen alder, kan fremveksten av tidligere inntrådte schizofreni i barndommen skyldes økt genetisk belastning for schizofreni eller tidlig sentralnervesystem (CNS) skade på grunn av en miljøfaktor.

Genetisk risiko

Flere faktorer antyder en genetisk risiko. Førstegrads slektninger til pasienter med tidlig skizofreni (EOS) har 5 til 20 ganger høyere risiko for å utvikle schizofreni sammenlignet med befolkningen generelt. Førstegrads slektninger til barn med schizofreni har en høyere forekomst av schizofreni og schizofrenispektrumforstyrrelser. En tvillingstudie i Danmark konkluderte med at tvillingen til en pasient med schizofreni hadde en 4,7 ganger økt risiko for å utvikle schizofreni selv hvis den første tvillingen ble diagnostisert eller fikk sykdom før 22 år gammel. De studerte ikke mer spesifikke aldersgrupper under 22 år, men sa (basert på aldersinndeling over 22 år) at den generelle synkende alderen ved første diagnose signifikant økte risikoen for andre tvilling-diagnose.

I Pittsburgh High-Risk Study inkluderte funn blant unge pårørende til schizofrenipasienter følgende:

• High proporsjoner av akse I psykopatologi, spesielt oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og atferdsforstyrrelse

• Økt uttrykt følelse blant pårørende

• En trend for mer psykopatologi hos avkom til slektninger med høy uttrykt følelse

• Nedsatt oppmerksomhet , romlig arbeidsminne og utøvende funksjoner

• Økte myke nevrologiske tegn

• Volumreduksjoner i amygdala, hippocampus og overlegen temporal gyrus

• Redusert langsom bølge søvn

Førstegrads slektninger til personer med schizofreni har nedsatt øyejevn forfølgelsesbevegelse lik den som ble funnet ved undersøkelse av pasienter med schizofreni. En studie fant at sunne søsken til pasienter med COS hadde redusert grå materie i hjernen i samme mønster som ble sett hos pasientene.

Undersøkelse av National Institute of Mental Health pasienter med utbrudd av schizofreni før 13 år avslørte en 10% rate av cytogenetiske abnormiteter. Visse genommutasjoner har også blitt signifikant knyttet til EOS inkludert 1q21.1, 15q13.3 og 22q11.2 deletionssyndrom og kan utgjøre 0,5% –1% av tilfellene. I tillegg ble assosiasjoner med flere schizofreni-følsomhetsgener i voksne pasientgrupper replikert hos barndomsskizofrenipasienter, inkludert DAOA, NRG1, DTNBP1 og GAD1. En studie av Han-kinesiske pasienter fant genet rs139887 i SOX10 å være assosiert med menn med tidlig begynnende schizofreni. En annen studie av 385 Han-kinesiske pasienter fant en spesifikk polymorfisme i serotonin 2A-reseptoren for å «gi følsomhet overfor schizofreni med tidlig alder.» Sjeldne genetiske variasjoner til miRNA (involvert i hjerneutvikling) ble funnet å være 50% mer utbredt hos pasienter med tidlig debut schizofreni enn i kontrollpopulasjonen. Det var også et overskudd av nye varianter av kopienummer som overlappet eller forstyrret kjente gener hos pasienter. sammenlignet med ikke-overførte «kontroll» -kromosomer fra foreldrene. En publisert casestudie i Boston avslørte to pasienter som utviklet schizofreni før 7 år som begge hadde kopianummervarianter klokken 16p13.11, et sted assosiert med både schizofreni hos voksne og autismespektrumforstyrrelse.

En studie av 177 pasienter i Sverige fant større global DNA-hypometylering (formidling av genetisk ustabilitet) hos leukocytter hos pasienter med schizofreni sammenlignet med kontroller, med dette funnet enda mer uttalt hos pasienter med tidlig debut schizofreni. {ref204-INVALID REFERENCE} Studier pågår for å undersøke sammenhengen mellom DNA-metylering og kjønnsforskjeller i tidlig debut av schizofreni.

Nevrologiske og neuroanatomiske abnormiteter

Flere studier har beskrevet komplikasjoner under graviditet og fødsel hos voksne som senere utvikler schizofreni. Kombinasjonen av genetisk risiko og bevis på ervervet skade har antydet en nevroutviklingsteori med tidlige CNS-abnormiteter som bidrar til økt sårbarhet for schizofreni senere i livet. En økning i mindre dysmorfe egenskaper har antydet problemer med fødsel. En økning i hypoksiassosierte komplikasjoner ble vist å øke sjansen for å utvikle tidligere forekomst av schizofreni.

Nevroanatomien til personer med COS har blitt undersøkt ved nevroavbildning. Som hos voksne med schizofreni, har det mest konsistente funnet vært utvidelse av laterale ventrikler. Selv om det er statisk hos voksne, utvikler abnormitetene i hjernens morfologi seg i ungdomsårene. Muligheten for en nevrodegenerativ prosess har blitt reist, men også spørsmålstegn ved.

Litteraturen har avdekket en overbevisende historie for underskudd på grå materie hos personer med COS. Spesielt demonstrerte Rapoport et al. at ungdommer med schizofreni har betydelig større reduksjoner i frontal og temporal grå substans volum enn de som er observert i sunne aldersmatchede kontroller (se bildene nedenfor). Etterforskerne fant i tillegg at barn med schizofreni hadde mer kortikalt tap av gråstoff enn barn med forbigående psykose.

Greenstein et al. rapporterte at kortikalt tykkelsestap ved schizofreni hos barn ser ut til å lokalisere seg med alderen til prefrontale og temporale regioner som ses hos pasienter med schizofreni hos voksne, uavhengig av medisinering. En annen studie viste at pasienter med schizofreni hos barn som oppfylte kriterier for remisjon, hadde tykkere grå substans i prefrontale, temporale og parietale kortikser sammenlignet med pasienter som ikke hadde løslatt, noe som antydet en mulig sammenheng mellom hjernens plastisitet og prognosen.

High-Risk Study i Edinburgh antydet at hos høyrisikofag (definert som fag som hadde minst 2 nære slektninger med schizofreni) kan endringen fra sårbarhet til psykose gå foran ved reduksjon i størrelse og forverret funksjon av temporal lobe.

I en systematisk gjennomgang og metaanalyse av 66 papirer som sammenlignet hjernevolum hos pasienter med en første psykotisk episode med volum i sunne kontroller, foreslo metaanalyse at hele hjernen og hippocampus volum reduseres og at ventrikkelvolum økes hos berørte pasienter i forhold til sunne kontroller. Videre hjernemagnetiske resonansskanninger oppnådd hos personer med schizofreni hos barn, deres ikke-psykotiske helsøsken, og samsvarte med helsesammenligningsfag mellom 10 og 29 år som målte det totale, venstre og høyre hippocampus volumet viste at pasienter med barndomsutbrudd. schizofreni hadde en fast reduksjon i volumene i hippocampus sammenlignet med ikke-psykotiske søsken og helsesammenligningspersoner. I tillegg ble det ikke observert noen signifikante volumetriske eller baneforskjeller mellom ikke-psykotiske søsken og sunne sammenligningsfag. Derfor kan redusert hippocampusvolum representere en mellomliggende sykdomsfenotype.

En studie av søsken til pasienter med schizofreni hos barndommen fant en sammenheng mellom volumetriske forskjeller i høyre overlegen frontgyrus og lillehjernen og sent i læringsytelsen på værforutsigelsesoppgaven ( en test av kognitiv ferdighetslæring). Forfatterne antydet at noen av disse volumetriske abnormitetene kan være «potensiell endofenotype for schizofreni.» De antydet at den genetiske risikoen var «mest tydelig i ungdomsårene» da disse abnormitetene normaliserte seg når søsknene kom til voksen alder.

Studier av ikke-psykotiske søsken til schizofrenipasienter hos barndommen har vist et mønster av prefrontale og tidsmessige underskudd på grå substans i tidlige aldre som ser ut til å normalisere seg når forsøkspersonene når sen ungdomsår . Disse resultatene ble replikert av Mattai et al., Som også viste ikke-psykotiske søsken til pasienter med schizofreni hos barndommen, som har tidlige underskudd på gråstoff som forbedrer seg over tid, noe som tyder på at sen ungdomsår kan være en kritisk tid for størst lokalisering av underskudd i probands eller normalisering i ikke-psykotiske søsken.

En studie som undersøkte striatal volum og form sammenlignet pasienter med schizofreni hos barn, deres søsken og sunne kontroller. De fant at pasienter med schizofreni hos barndommen viste «subregionale striatale formforskjeller», spesielt forskyvning av den fremre delen av det striatale hodet og den ytre forskyvningen i den bakre delen av det striatale hodet. .Disse funnene er av spesiell interesse da «traktater fra det striatale hodeprosjektet i stor grad til prefrontal cortex», som viser kortikale tykkelsesunderskudd hos pasienter med schizofreni hos barn.

Studier av tilkobling av hvitt materie i schizofreni hos barn har funnet abnormiteter i venstre og høyre cuneus (occipital lobe, visuell cortex) hos begge pasienter med schizofreni hos barn og deres søsken, selv om de ikke kunne finne en statistisk signifikant sammenheng mellom disse abnormitetene og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer. En annen studie av abnormiteter i hvitt materie foreslo abnormiteter i venstre underordnede langsgående fasciculus og venstre underlegne fronto-occipital fasciculus som «mulige biomarkører for sårbarhet for utvikling av schizofreni.» En annen studie observerte vekstunderskudd i hvite substanser hos ikke-psykotiske søsken til pasienter med schizofreni hos barn, men disse underskuddene normaliserte seg med alderen.

En studie som gjennomgikk MR-data spurte om unormal kortikal modning var begrenset til utviklingsmoduler i hjernen. De fant at pasienter med schizofreni hos barndommen hadde «endrede modningsveier i kortikale områder» involvert i utviklingsmodulen cingulo-fronto-temporal.

En studie fant pasienter med barndomsutbrudd. schizofreni viste «forsinket modning av occipitotemporal tilkobling, med ikke-berørte søsken som viste en mildere fenotype.» Denne forsinkelsen normaliserte seg hos de ikke-berørte søsknene ved midten av ungdomsårene, og normaliserte seg hos pasienter med schizofreni hos barn fra tidlig voksen alder. Occipitotemporal tilkobling er assosiert med den underordnede langsgående fasciculus, der utviklingsforsinkelser kan være assosiert med hallusinasjoner.

Pasienter som ble diagnostisert med schizofreni hos barn, ble funnet å ha redusert styrke av kortdistanse funksjonell tilkobling, selv om «lengre anatomiske avstander var relativt normale i COS-gruppen.» Forfatterne av studien fant dette å være i samsvar med ideen om «overbeskjæring av kortdistanseforbindelser» i barndomsskizofreni.

Når man studerte arbeidsminnenettverk, ble det funnet at pasienter diagnostisert med tidlig schizofreni viste et lignende unormalt mønster av dorsolateral prefrontal cortex-tilkobling som voksne diagnostisert med schizofreni.

Barnas schizofreni. Tidlig og sen gråstoffunderskudd i schizofreni. Områder med tap av grå materie, vist i rødt og gult, spredt fra bak-til-front (høyre mot venstre) over 5 år i sammensatte MR-skannedata fra 12 tenåringer med barndomsskizofreni, begynner i en alder av 14 (venstre). Rød og gul betegner områder med større tap. Kilde: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH mediefil.

Barndomsskizofreni. Graden av tap av grått stoff. Sammensatte data fra MR-skanning som viser områder med tap av grå materie over 5 år, sammenlignet 12 normale tenåringer (til venstre) og 12 tenåringer med schizofreni hos barn. Rød og gul betegner områder med større tap. Foran hjernen er til venstre. Kilde: Paul Thompson, MD, UCLA, Laboratory of Neuroimaging. NIMH mediefil.

Cannabisbruk

Bevis fra 6 langsgående studier i 5 land viste at vanlig cannabisbruk forutsier en økt risiko for schizofreni diagnose eller rapportering av symptomer på psykose.

En studie fant at 74% av pasientene med cannabisbruk forstyrret hadde begynnelsen av cannabisbruk lidelse før utbruddet av positive psykotiske symptomer. Disse fagene var overveiende mannlige, yngre ved oppføring av studien, hadde en tidligere alder ved utbruddet av positive symptomer, mindre utdannelsesnivå, lavere selvsosioøkonomisk status, bedre premorbid barndoms sosial tilpasning, en trend for dårligere akademisk justering av premorbid barndom, mindre motoriske abnormiteter , men mer alvorlige hallusinasjoner og vrangforestillinger.

I den multivariate analysen var det imidlertid bare mannlig kjønn, dårligere sosioøkonomisk status, bedre premorbid sosial tilpasning i barndommen og mer alvorlige positive symptomer ved studiestart. var assosiert med en livstidshistorie av cannabisbruk. Forfatterne konkluderte med at selv om cannabisbruk går forut for sykdomsutbrudd hos de fleste pasienter, eksisterte det ingen signifikant sammenheng mellom sykdomsutbrudd og cannabisbruksforstyrrelser som ikke ble redegjort for av demografiske og kliniske variabler.

Likevel brukte en annen studie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children (K-SADS) for å vurdere en mulig sammenheng mellom cannabisbruk, traumatiske hendelser og psykotiske symptomer i ungdomsårene. Cannabisbruk og barndomstraumer var signifikant assosiert med en risiko for å oppleve psykotiske symptomer.Når cannabisbruk og barndomstraumer skjedde hos samme pasient, økte risikoen for psykotiske symptomer utover risikoen som begge faktorene alene utgjorde. Imidlertid rapporterte bare 14 deltakere i studien at de opplevde psykotiske symptomer. Derfor må disse funnene replikeres.

En studie fra 2012 innhentet T1-vektede MR-undersøkelser fra ungdommer med tidligere forekomst av schizofreni (EOS), cannabisbruksforstyrrelser (CUD), EOS pluss CUD og sunne kontroller. I EOS-gruppen og CUD-gruppen hadde venstre overordnede parietalområde mindre gråstoffvolum sammenlignet med sunne kontroller. Den kombinerte EOS / CUD-gruppen viste lignende funn, men ingen additiv effekt ble funnet. Likevel hadde den kombinerte EOS / CUD-gruppen mindre gråstoffvolum i venstre thalamus sammenlignet med CUD og sunne kontrollgrupper.

Tidlig ungdomsbruk av cannabis kombinert med en spesifikk genetisk sårbarhet kan være en risikofaktor for utvikling av schizofreni.

A 2015 litteraturgjennomgang konkluderte med at «cannabis endrer løpet av psykose ved å utløse tidlig sykdomsutbrudd hos en sårbar ungdomspopulasjon.» Mens det ble bemerket flere teorier om hvordan dette kan skje – rusmisbruk som påvirker psykiatriske lidelser, psykiatriske lidelser som påvirker rusmisbruk, uavhengige og gjensidig utelukkende prosesser – avsto de fra å tilskrive en bestemt mekanisme.

Traumer i tidlig barndom

Som tidligere nevnt har traumer i tidlig barndom vært korrelert med psykotiske symptomer hos barn. En studie fant at 93,1% av pasientene med tidlig skizofreni «hadde opplevd uønskede livshendelser i barndommen,» 46,9% hadde «opplevd traumatiske hendelser.»

Arsenault et al. innhentet spesifikt data fra Environmental Risk longitudinal Twin Study, som intervjuet mødre da barna var i alderen 5, 7, 10 og 12 år om barn hadde opplevd mishandling av en voksen, mobbing av jevnaldrende eller involvering i en ulykke. Da barna var 12 år, ble de spurt om mobbeopplevelser og psykotiske symptomer. Barn som opplevde mishandling av en voksen eller mobbing av jevnaldrende var mer sannsynlig å rapportere psykotiske symptomer i en alder av 12 år enn barn som ikke opplevde mishandling. Funnet av høyere risiko for psykotiske lidelser ble observert om disse hendelsene skjedde tidlig i livet eller senere i barndommen. I tillegg forble dette funnet viktig når sex, sosioøkonomisk deprivasjon, internaliserende eller eksternaliserende problemer, barns genetiske ansvar for å utvikle psykose og IQ ble kontrollert.

Videre en potensiell kohortstudie o f 12 år gamle barn vurderte risikoen for psykotiske symptomer ved hjelp av det psykoselignende symptomintervjuet. Barn som hadde vært ofre for mobbing i alderen 8 og / eller 10 år, uavhengig av tidligere psykopatologi, familiemotstand eller barns IQ, hadde en to ganger økning i risikoen for psykotiske symptomer. Risikoen økte når volden ble kronisk eller alvorlig.

Infeksjoner

En studie fant også en sammenheng mellom virale CNS-infeksjoner og senere psykose. Spesielt ble en nasjonal kohort av barn født mellom 1973-1985 etterfulgt av å bruke svenske nasjonale registre for å bestemme sammenhengen mellom CNS-infeksjoner i alderen 0-12 år og innleggelser for ikke-effektive psykotiske sykdommer fra 14-årsdagen (N = 2269). Det var en litt økt risiko for ikke-effektiv psykotisk sykdom assosiert med virale CNS-infeksjoner, samt schizofreni. Det var ingen økt risiko i forhold til bakterieinfeksjoner. Eksponering for kusmavirus eller cytomegalovirus var assosiert med senere psykose. Imidlertid er det behov for ytterligere undersøkelser av denne korrelasjonen.

Immunologi

Noen fokuserer oppmerksomheten mot immunologiske markører som potensielle biomarkører for schizofreni, noen jobber til og med for å finne en årsakssammenheng mellom immunprosesser og schizofreni. En slik studie impliserte en autoimmun komponent av schizofreni, og la merke til at blodplateassosierte autoantistoffer (PAA) skulle forhøyes hos pasienter med schizofreni hos barn sammenlignet med en gruppe barn diagnostisert med atferdsforstyrrelse. Forfatterne av denne studien foreslo å måle PAA som en mulig diagnostisk biomarkør for schizofreni hos barn. En annen studie fant en statistisk signifikant sammenheng mellom negative symptomer på tidlig schizofreni og IL-4 og IL-10 nivåer.

Nevrotransmittere og schizofreni

De fleste psykologiske, farmakologiske og nevroavbildningsstudier av schizofreni hos barn har antydet dysfunksjon i prefrontal cortex og limbisk system. Nevrotransmitteren som er involvert i patofysiologien til schizofreni er dopamin.Medisiner som øker dopaminerg aktivitet kan indusere en schizofreniform psykose, og medisiner som blokkerer postsynaptiske D2-reseptorer hjelper til med å lindre symptomer på schizofreni.

Andre nevrotransmittere kan også være involvert i patofysiologien av schizofreni. Glutamat har vært implisert, delvis basert på produksjon av psykotiske symptomer ved fensyklidin og tilstedeværelsen av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptordysfunksjon. Serotonin kan være viktig. De nye atypiske antipsykotiske medisinene har fremtredende serotonerge effekter. Foreløpige studier antyder at gamma-aminosmørsyre (GABA) kan være viktig. N-acetylaspartat kan også spille en rolle, da en studie fant lavere nivåer i prefrontal cortex og thalamus hos pasienter med tidlig skizofreni. Disse nivåene reagerte og normaliserte etter seks måneders behandling med atypiske antipsykotika.

Diverse potensielle etiologier

Ingen enkelt etiologi er identifisert for schizofreni hos barn, og sannsynligvis er den multifaktoriell. Som sådan prøver mange å identifisere potensielle årsaker, medvirkende faktorer eller biomarkører relatert til schizofreni hos barn.

I en studie av pasienter ved et nigeriansk tertiæromsorgssenter, ble pasienter med barndomsutbrudd versus ungdomsutbrudd psykose var mer sannsynlig å ha mødre som var syke under graviditet eller barndom. Forfatterne foreslo at mors sykdom kan være en relevant komponent i schizofreni hos barn. En annen studie undersøkte en mulig sammenheng mellom tidlig skizofreni og morscellet lungecancer fra mors side. Disse forfatterne mistenkte en forbindelse på grunn av det potensielt prodromale aspektet av den autoimmune naturen til småcellet lungekreft. Utvalgets størrelse var liten, men de fant en statistisk signifikant sammenheng mellom de to.

En annen studie så på effekten av oksidativt stress i patogenesen av schizofreni. Studieforfatterne fant at total antioksidantstatus var signifikant assosiert med kognitiv funksjon ved utgangspunktet i tidlig psykose (lav total antioksidantstatus var assosiert med lavere kognitiv ytelse.)