Etiologien til denne sjeldne sykdommen er ukjent; patogenesen er imidlertid autoimmun. Bevisene for en autoimmun etiologi inkluderer patologiske funn av infiltrerende T-celler, tilstedeværelsen av antigen-antistoffkomplekser i berørt brusk, cellulære og humorale responser mot kollagen type II og andre kollagenantigener, og observasjonen om at immunsuppressive regimer ofte undertrykker sykdommen.
Humoral respons
Spesifisiteten av autoimmun skade på bruskvev har fått etterforskere til å teste hypotesen om at et bruskspesifikt autoantistoff er sentralt i patogenesen av tilbakefall polykondritt. Ulike studier viser at sirkulerende antistoffer mot brusk-spesifikke kollagentyper II, IX og XI er til stede hos 30% -70% av pasientene med tilbakefall polykondritt. Forskere har funnet ut at antistoffer mot type II kollagen er tilstede under akutte tilbakevendende polykondrittepisoder, og at nivåene korrelerer med alvorlighetsgraden av episoden.
Behandling med prednison er assosiert med en reduksjon i antistofftitere. Antistoffer mot kollagentypene I, II og III antas å skyldes ødeleggelse av brusk; det er blitt foreslått at antistoffer dannes som en primær hendelse ved tilbakefall av polykondritt. Antikollagen type II antistoffer er imidlertid ikke spesifikke for tilbakefall polykondritt; de har blitt identifisert i andre leddgikt som revmatoid artritt (RA). Epitopspesifisiteten til antistoffene i tilbakefallende polykondritt skiller seg fra de i RA, noe som antyder forskjellige mekanismer for dannelse og patofysiologiske roller.
Autoantistoffer mot mindre brusk-spesifikke kollagener (dvs. typer IX og XI) er beskrevet. De er mer sannsynlig å bli funnet i forbindelse med antistoffer mot type II kollagen hos pasienter med tilbakefallende polykondritt. Videre var nivåene av antistoffer mot matrilin 1, et ekstracellulært matriksprotein, hovedsakelig uttrykt i trakealbrusk, signifikant høyere hos pasienter med tilbakefall polychondritis, spesielt hos de med luftveissymptomer, enn hos pasienter med Wegener granulomatose, systemisk lupus erythematosus eller RA og i sunne kontroller.
De fleste pasienter med tilbakefall polykondritt hadde høye titre av antifetale bruskantistoffer i den tidlige akutte fasen. De antifetale bruskantistoffene ble funnet hos 6 av 9 pasienter og bare 4 (1,5%) av 260 pasienter med RA, utelukkende ved langvarig sykdom. En rapport om tilbakefall polykondritt hos nyfødte til en mor med tilbakefall polykondritt antyder at antistoffer som krysser morkaken er nødvendige og tilstrekkelige til å fremkalle hele det kliniske syndromet.
Bruk av proteomisk overvåking for å identifisere allestedsnærværende cellulære proteiner hos pasienter med tilbakefall polykondritt, identifiserte forskere 5 proteiner som kan være autoantigener. Disse inkluderer (1) tubulin-alfa allestedsnærværende / 6, som som en familie er hovedkomponenter i mikrotubuli; (2) vimentin, et mellomliggende filamentprotein; (3) alfa-enolase; (4) calreticulin, en Ca2 + -bindende chaperon uunnværlig for hjerteutvikling; og (5) colligin-1/2. Alt unntatt tubulin-alfa har blitt beskrevet som autoantigener i andre autoimmune sykdommer (f.eks. RA, blandet bindevevssykdom, Behçet sykdom). Selv om autoantistoffer mot tubulin-alfa har blitt rapportert under andre autoimmune tilstander, rapporteres immunglobulin G (IgG) -antistoffer mot tubulin-alfa-kjeder sjelden, og kan ha diagnostisk verdi hos personer med tilbakefallende polykondritt.
Cellulær respons
Selv om et inflammatorisk infiltrat av lymfocytter og nøytrofiler er det dominerende histopatologiske trekket ved tilbakefallende polykondritt, har det blitt lagt liten vekt på den mulige rollen som cellulære immunresponser i denne tilstanden. Assosiasjonen av tilbakefallende polykondritt med HLA-DR4 antyder også en autoimmun patogenese. Personer med HLA-DR4 ble funnet å ha en relativ risiko på 2 for å utvikle tilbakefallende polykondritt. Studiene antyder rollen til genetiske faktorer i å bestemme risikoen for å utvikle tilbakevendende polykondritt.
En elegant dobbelt-transgen musemodell gir ytterligere bevis for at HLA-assosiasjoner er viktige i utviklingen av tilbakefall polykondritt. Modellen viste at mer enn ett HLA klasse II-molekyl kan være nødvendig for uttrykk for følsomhet. Modellen antyder en viktig rolle for cellemedierte immunresponser og gir et middel for å tilegne seg en detaljert forståelse av patogenesen.
Natural Killer T (NKT) celler, lymfocytter adskilte fra andre T-, B- og naturlige drapsceller kommer i to varianter: CD4 + og CD4- / CD8-.Antigenpresenterende celler presenterer antigen mot NKT-cellene via det viktigste histokompatibilitetskomplekslignende molekylet CD1d. NKT-celler er redusert i antall og funksjon i flere andre autoimmune sykdommer, inkludert multippel sklerose, RA, systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerose og type 1 diabetes mellitus.
Forskere har kvantifisert CD4- / CD8- og CD4 + V-alfa + V-beta11 + NKT-celler og fant dem redusert hos pasienter med aktiv eller hvilende tilbakefall polykondritt sammenlignet med sunne kontroller. Analyse av utskilt cytokinprofil og binding av alfa-galaktosylceramidbelastet CD1d til NKT-celler antyder at CD4 + NKT-celler spiller en viktig rolle i responsen på T1-hjelper hos pasienter med tilbakefallende polykondritt.
Serumnivåer på 17 cytokiner fra 22 pasienter med tilbakefall polykondritt som fikk en klinisk bluss, ble sammenlignet med de i aldersmatchede kontroller. Tre av cytokinene, interleukin 8, makrofaginflammatorisk protein 1-alfa og monocytt-kjemoattraktivt protein-1, ble funnet å være signifikant forhøyet hos pasienter med tilbakefallende polykondritt. Alle de 3 kjemokinene er proinflammatoriske og resulterer i akkumulering og aktivering av nøytrofile, eosinofile og monocytter / makrofager.
I tillegg fant en gruppe forskere T-celler rettet mot kollagen type II hos en pasient. En T-celleklon ble identifisert og ble funnet å være spesifikk for en bestemt region av kollagen type II peptid. Denne undersøkelsen indikerer at en T-cellerespons på kollagen type II kan spille en rolle.
Dyremodeller
Mus og rottemodeller har vært nyttige for å belyse den autoimmune opprinnelsen til tilbakefallende polykondritt. Immunisering av rotter med nativt bovint type II kollagen resulterte i bilateral aurikulær kondritt, med histologiske funn som ligner funnene av humant tilbakefall polykondritt hos 12 av 88 (14%) rotter. I tillegg utviklet 8 av 12 rotter leddgikt. Alvorlig aurikulær kondritt ble ledsaget av immunfluorescens som var positiv for IgG og C3 i berørt brusk, og ved sirkulering av IgG som var reaktiv mot nativt bovint type II kollagen.
Immunisering av en annen stamme av rotter med innfødt kylling type II kollagen var assosiert med aurikulær kondritt, i tillegg til den tiltenkte kollageninduserte leddgikt. Biopsistudier viste at de få aurikulære lesjonene inneholdt IgG og C3. Antistoffer mot naturlig type II-kollagen ble funnet i sera fra rotter som utviklet aurikulær kondritt og hos rotter med kollagenindusert leddgikt.
Selv om de fleste data impliserer bruskkollagener som immunogenene ved tilbakefall polykondritt, er immunisering av rotter med matrilin 1, et ikke-kollagenøst bruskmatriseprotein, assosiert med utvikling av et klinisk syndrom som ligner på tilbakefall. polykondritt. Syndromet skilte seg betydelig fra modellen for kollagenimmuniseringssykdom ved at luftrør, nesebrusk og nyrer primært ble påvirket, og ledd og aurikler ble spart. Matrilin 1 er funnet i høyeste nivåer i trakealbrusk og i neseseptumet, noe som sannsynligvis forklarer de observerte kliniske forskjellene. Matrilin 1 finnes også i voksen auricular brusk og costochondral brusk og er fraværende i leddbrusk. Tilstedeværelsen av både humorale og cellulære responser på matrilin 1 er blitt påvist hos en pasient med betydelig involvering av auricular, nasal og tracheobronchial brusk og med lite artritt.
De samme etterforskerne viste en avgjørende rolle for B-celler og C5 i induksjonen av tilbakefall av polychondritis-lignende symptomer. I tillegg ble patogenisitet av matrilin 1-spesifikke antistoffer i deres matrilin 1-induserte tilbakefallende polychondritis musemodell nylig anerkjent. Forfatterne bemerker at det er behov for ytterligere undersøkelse av rollen til B-celler, komplement og cellemediert immunitet for bedre å forstå denne komplekse sykdommen.
Nylig utviklet transgene mus som uttrykte HLA-DQ6a8b spontan polykondritt i middelalderen. Denne tilstanden er preget av aurikulær og nesekondritt med polyartritt. I motsetning til mus med kollagen type II-indusert polykondritt, viser mus med spontan polykondritt ikke den overveldende immunresponsen av kollagen type II og kan tjene som en bedre dyremodell for tilbakefall polykondritt.
Andre autoimmune lidelser
Hypotesen om en autoimmun etiologi for tilbakefall polykondritt støttes også av den høye forekomsten av andre autoimmune lidelser som finnes hos pasienter med polykondritt som får tilbakefall . McAdam et al rapporterte at 25% -35% av pasientene med tilbakefall polykondritt hadde en samtidig autoimmun sykdom.
Tabell.Autoimmune tilstander rapportert hos pasienter med tilbakefall polykondritt (Åpne tabell i nytt vindu)
I tillegg har flere rapporter knyttet tilbakefall polykondritt med intern malignitet. Det antas å være paraneoplastisk i disse tilfellene. Den underliggende maligniteten er ofte hematologisk, men solide svulster er også beskrevet.
Endringer i tarmmikrobiom
Shimizu et al. foreslår at patogenesen av tilbakefallende polykondritt kan innebære endring av tarmmikrobiota. Studien deres viste at tarmmikrobiomet hos pasienter med tilbakefall polykondritt inneholder høyere antall mikrober som produserer propionat, som er en kortkjedet fettsyre som kan påvirke interleukin-10 (IL-10) – produserer regulatorisk T (Treg) celledifferensiering i tarmassosiert lymfoide vev.
Disse forfatterne antyder at kontinuerlig stimulering av intestinale T-celler ved overdreven propionat ved tilbakefall av polykondritt fører til spontan produksjon av IL-10 og en påfølgende ildfast periode av T-celler. I sin tur kan hyporesponsivitet av Treg-celler ved aktivering assosieres med produksjon ved PBMC og påfølgende kondritt.
våre funn antydet at propionatproduserende tarmmikrober ble dominerende, noe som førte til mangelfull Treg-cellefunksjon ved aktivering hos pasienter med RP. Redusert produksjon av IL10 av Treg-celler og økt produksjon av inflammatorisk cytokintumornekrosefaktor – α TNFα ved PBMC kan føre til kondritt hos pasienter med tilbakefall polykondritt.