Quoc Van Truong, MD, Jame Abraham, MD, Govardhanan Nagaiah, MD, Mike Newton, PharmD, og Lauren Veltri, MD
West Virginia University School of Medicine, Department of Medicine, Section of Hematology and Oncology, Morgantown, West Virginia
Introduksjon
Posterior reversibel encefalopati (PRES) er en klinisk radiografisk syndrom som ofte er preget av hodepine, endret bevissthet, synsforstyrrelser og kramper i forbindelse med typiske radiologiske funn av vasogent ødem som involverer bilaterale parietal-occipitale lapper.1 Syndromet er imidlertid ikke alltid reversibelt, og det er ofte ikke begrenset til enten det hvite stoffet eller hjernens bakre regioner. Patogenesen er fortsatt uklar, men er vanligvis assosiert med hypertensiv encefalopati, eklampsi, nyresvikt, generell anestesi og flere immunsuppressiva.2,3 Kjemoterapi-midler (f.eks. Cisplatin, 4 cytarabin, 5 og gemcitabin6) og målrettede behandlinger (inkludert rituximab7 og bevacizumab8) har vist seg å forårsake PRES. Etter gjennomgang av litteraturen er det fem tilfeller der gemcitabin ble rapportert å forårsake PRES, vanligvis når det kombineres med annen cellegift, primært cisplatin. I dette tilfellet beskriver vi en pasient som utviklet PRES og okklusjon av cøliaki, nyrevene og miltvene mens de mottok gemcitabin med enkelt middel for metastatisk brystkreft.
Saksrapport
En 57 år gammel kvinne ble diagnostisert med brystkreft via lokalisert eksisjonal biopsi i september 2008. Patologi avslørte invasivt duktalt karsinom som var godt differensiert og hadde lav kjernekvalitet med lobulære egenskaper. Den målte 1,8 cm i største dimensjon, og var østrogenreseptor (ER) 90% positiv, progesteronreseptor (PR) 40% positiv, og human epidermal vekstfaktorreseptor (HER) -2 / neu negativ med positive marginer. En positronemisjonstomografi (PET) / computertomografi (CT) -skanning avdekket omfattende osseøse lesjoner i samsvar med malignitet. Hun ble startet med anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) 1 mg daglig og zoledronsyre 4 mg en gang månedlig i november 2008. Anastrozol ble avsluttet i juni 2009 på grunn av sykdomsprogresjon, og pasientens behandling ble endret til capecitabin (Xeloda, Roche). I september 2010 avslørte en PET-skanning sykdomsprogresjon; hennes cellegift ble endret til gemcitabin (1 250 mg / m2
på dag 1 og 8 i en 21-dagers syklus). Hun mottok gemcitabin (2260 mg total dose) først 27. oktober, og deretter 4., 17. og 24. november.
Pasienten presenterte legevakten 5 dager etter den siste dosen gemcitabin. Hun klaget over sterke magesmerter, kvalme, oppkast og anoreksi som hadde vart i 3 dager. Andre symptomer inkluderte mild hodepine og visuell uskarphet. På presentasjonstidspunktet var blodtrykket hennes 226/78 mmHg; det var ingen historie med hypertensjon, og blodtrykket hennes hadde vært normalt under tidligere klinikkbesøk (systolisk blodtrykk, 120–140 mmHg). Pasienten utviklet preferanse for riktig blikk, som ble fulgt av et vitne om, generalisert tonisk-klonisk anfall. Hun fikk lorazepam etterfulgt av en ladningsdose med fosfenytoin, med symptomoppløsning. CT uten hjernekontrast var normal; CT med kontrast i underlivet og bekkenet avslørte trombose i cøliaki, venstre venen og miltvenen. Hun fikk intravenøs metoprolol på legevakten, og blodtrykket ble bedre.
Pasienten ble innlagt på intensivavdelingen. Hun ble evaluert av fagfolk i nevrologi, og et elektroencefalogram (EEG) avslørte diffus bremsing uten epileptiform aktivitet. Pasienten ble fortsatt vedlikeholdsfenytoin og hadde ingen tilbakefall av anfall. En hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MR) avslørte hvitt materie økt signalintensitet på T2-vektede bilder som involverer occipitale lapper, og strekker seg inn i parietallapper bilateralt og thalamus (figur 1). Det kliniske røntgensyndromet var i samsvar med PRES. Mens hun var på intensivavdelingen, ble hun startet med enoksaparin for behandling av cøliaki, venstre venen og milt venetrombose. Hun utviklet progressiv nedgang i antall blodplater, til så lite som 58.000 µL. Heparin-indusert trombocytopeniantistoff var negativt, og serotoninfrigivelsesanalyse var også negativt. Perifer utstrykning avslørte ingen schistocytter som antydet trombotisk trombocytopen purpura. Hennes trombocytopeni ble gradvis bedre og ble antatt å være sekundær i forhold til gemcitabin.
Pasienten ble overført fra intensivavdelingen 2 dager senere. Hun ble fortsatt på metoprolol for sitt første forhøyede blodtrykk; med oppløsning av PRES, normaliserte blodtrykket hennes og hun trengte ikke behandling. Behandling med fenytoin ble endret til levetiracetam.Pasienten ble utskrevet fra sykehuset 10 dager senere. Siden gemcitabin var den mest sannsynlige skyldige som forårsaket PRES, ble den avviklet. På tidspunktet for oppfølgingen ble hun startet med behandling med vinorelbin mot brystkreft. En gjentatt MR to måneder senere avslørte fullstendig oppløsning av endringene i det hvite stoffet (figur 2). Pasienten ble avvent av levetiracetam og hadde ingen tilbakefall av symptomer. For tiden tolererer hun terapi og gjør det bra.
Diskusjon
PRES ble først beskrevet av Hinchey og medarbeidere i 1996, etter å ha observert en serie pasienter som fikk hodepine, endret mental status, kramper, synstap og radiologiske funn av reversible symmetriske bakre hjerne-hvite substansavvik ved MR.1 Hinchey antok at disse pasientene hadde reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS). Patogenesen forblir uklar, men er vanligvis assosiert med hypertensiv encefalopati, eklampsi, nyresvikt, generell anestesi, immunsuppressiva og kjemoterapeutiske midler. 2-8
Flere antineoplastiske midler har blitt implisert som potensielt PRES-induserende, inkludert cytotoksiske og målrettede midler.1-11 En klar forklaring på mekanismene som antineoplastiske midler forårsaker PRES har vært vanskelig å etablere, og presise mekanismer kan være svært varierende, avhengig av det spesifikke medlet. Hinchey og kollegaer foreslo at mekanismene som er ansvarlige for PRES inkluderer forstyrret hjerneregulering og endotel dysfunksjon.1 Når den øvre grensen for hjerneautoregulering overskrides, oppstår hjernens hypoperfusjon, noe som kan føre til nedbrytning av blodhjernebarrieren og muliggjøre ekstravasering av væske og blodprodukter i hjernens parenkym. 12 I alvorlige tilfeller kan autoregulering føre til reaktiv fokal vasokonstriksjon, noe som resulterer i hjerneinfarkt. 13 Endotel dysfunksjon har vært implisert i PRES, spesielt med cellegift. Disse stoffene kan ha direkte toksisitet på vaskulært endotel, noe som fører til kapillærlekkasje og blod-hjerne-barriereforstyrrelser som kan utløse vasogen ødem.4
Russell og kollegaer beskrev først sammenhengen mellom gemcitabin og PRES i 2001.9 Tilsvarende, Larsen og Hansen rapporterte 3 tilfeller av separate maligniteter der gemcitabin ble administrert med cisplatin og / eller paklitaxel.10 Symptomer på sentralnervesystemet utviklet hos alle 3 pasientene, og radiografisk bevis på leukoencefalopati var tilstede hos 1 pasient etter at gemcitabin ble administrert på nytt.10 Rajasekhar og medforfattere rapporterte PRES som var assosiert med bruk av gemcitabin kombinert med erlotinib.11 Blant nyere litteratur som beskriver tilfeller av PRES etter administrering av gemcitabin og cisplatin6 eller karboplatin, har 14 2 tilfeller rapportert PRES assosiert med gemcitabin-baserte kombinasjonsregimer. Som avbildet i tabell 1, skjedde PRES med forskjellige regimer som inneholder gemcitabin. I alle de rapporterte tilfellene oppstod symptomene etter mer enn 1 dose gemcitabin.
Nevrologiske toksisiteter forbundet med gemcitabin er uvanlige; søvnighet og perifer nevropati er rapportert hos svært få pasienter. Imidlertid, som avbildet i dette tilfellet og andre rapporter, er PRES en klinisk enhet som kan utvikles etter administrering av gemcitabin. Selv om PRES er en reversibel prosess i de fleste tilfeller, kan unnlatelse av å gjenkjenne syndromet og korrigere den underliggende årsaken føre til alvorlig sentralnervesystemskade eller død. Dermed er det viktig å øke bevisstheten om PRES hos pasienter som gjennomgår cellegift med disse midlene.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. Et reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Posterior reversibel encefalopati syndrom: en mulig sen interaksjon mellom cytotoksiske midler og generell anestesi. Nevroadiologi. 2005; 47: 586-590.
3. Beck WT, Kuttesch JF. Nevrologiske symptomer assosiert med cyklosporin pluss doksorubicin. Lancet. 1992; 340: 496.
4. Ito Y, Arahata Y, Goto Y, et al. Nevrotoksisitet av cisplatin som presenteres som reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19: 415-417.
5. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB. Cytarabin og nevrologisk toksisitet. J Clin Oncol. 1991; 9: 679-693.
6. Kwon EJ, Kim SW, Kim KK, Seo HS, Kim do Y. Et tilfelle av gemcitabin og cisplatin assosiert posterior reversibel encefalopati syndrom. Cancer Res Treat. 2009; 41: 53-55.
7. Mavragani CP, Vlachoyiannopoulos PG, Kosmas N, Boletis I, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Et tilfelle av reversibel posterior leukoencefalopati syndrom etter rituximab-infusjon. Revmatologi (Oxford). 2004; 43: 1450-1451.
8. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Posterior reversibel encefalopati syndrom etter intravitreal bevacizumab-injeksjon hos pasient med koroidal neovaskulær membran sekundær til aldersrelatert makulopati. J Ocul Pharmacol Ther. 2010; 26: 301-303.
9. Russell MT, Nassif AS, Cacayorin ED, Awwad E, Perman W, Dunphy F. Gemcitabine-assosiert posterior reversibel encefalopati syndrom: MR-bildebehandling og MR-spektroskopi-funn. Magn Reson Imaging. 2001; 19: 129-132.
10. Larsen FO, Hansen SW. Alvorlig nevrotoksisitet forårsaket av gemcitabinbehandling. Acta Oncol. 2004; 43: 590-591.
11. Rajasekhar A, George TJ Jr. Gemcitabine-indusert reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom: en saksrapport og gjennomgang av litteraturen. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
12. Strandgaard S, Paulson OB. Cerebral autoregulering. Hjerneslag. 1984; 15: 413-416.
13. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW, et al. Posterior leukoencefalopati uten alvorlig hypertensjon: nytte av diffusjonsvektet MR. Nevrologi. 1998; 51: 1369-1376.
14. Bhatt A, Farooq MU, Majid A, Kassab M.Cemoterapi-relatert posterior reversibel leukoencefalopatisyndrom. Nat Clin Pract Neurol. 2009; 5: 163-169.
Posterior Reversible Encefalopathy Syndrome
Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Bianca Fontana Marrone, MD, Giovani Gadonski, MD, PhD, Antônio Carlos Huf Marrone , MD, PhD, og Jaderson Costa da Costa, MD, PhD
Division of Neurology, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) School of Medicine, Porto Alegre, RS, Brasil
Adressekorrespondanse til: Luiz Carlos Porcello Marrone, MD, Instituto do Cérebro, Department of Neurology of Hospital São Lucas, Pontificia Universidade Católica (PUCRS), Avenida Ipiranga 6690 (sala 220) – Porto Alegre, Brasil; E-post: [email protected]
Posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) er en kliniskoradiologisk enhet preget av hodepine, kramper, endret mental status og synsforstyrrelse som er assosiert med vasogenisk ødem i hvit substans som hovedsakelig påvirker hjernens occipitale og parietale lober. Dette ødemet er potensielt reversibelt i sin helhet, men i noen tilfeller kan det vedvare uten utvinning.1
PRES har fått betydelig anerkjennelse siden den første beskrivelsen av Hinchey og tilknyttede selskaper i 1996.1 I løpet av de siste årene har dette syndromet ble også referert til som reversibel oksipitoparietal encefalopati, hyperperfusjonsencefalopati, hypertensiv encefalopati, posterior leukoencefalopati, reversibel posterior cerebral ødemsyndrom og potensielt reversibel encefalopati. Casey og kollegaer foreslo begrepet «posterior reversibel encefalopati syndrom» i 2000.2
Årsaken til PRES er ennå ikke forstått. Autoregulatorisk svikt med resulterende vasodilatasjon, sett i hypertensiv encefalopati, blir ofte sitert som den underliggende mekanismen. 3,4 PRES er ofte sett i sammenheng med hypertensjon, sannsynligvis på grunn av en sammenbrudd av autoregulering. Autoreguleringen er en iboende funksjon av hjernens vaskulatur, designet for å opprettholde en stabil blodstrøm uavhengig av variasjonen i blodtrykk. dyremodeller, når en alvorlig økning i blodtrykket utover den øvre grensen for autoregulering ble forårsaket, oppstod ofte arteriolar utvidelse, skade på kapillærsengen, vasogen ødem og karskade med endret arteriemorfologi.5 De øvre grensene for autoregulering varierer mellom individer Disse grensene avhenger primært av det kapillære hydrostatiske trykket, under påvirkning av det systoliske blodtrykket, integriteten til bloo d-hjerne barriere, og andre situasjoner (forskjellige sykdommer og nevrotoksiske medisiner) .6
Den vanligste nevrobildebehandlingen av PRES er den parieto-occipitale subkortikale T2 hyperintensiteten uten forbedring; Imidlertid kan andre strukturer som hjernestammen, lillehjernen og frontale og temporale lober også være involvert, og selv om abnormiteten først og fremst påvirker den subkortikale hvite substansen, kan cortex og basalganglier også bli påvirket. Ødemet reverserer vanligvis fullstendig.7,8 I en gjennomgang av 53 tilfeller av PRES fant Liman og kolleger total reversibilitet av ødemet i 58% av tilfellene, og en delvis reversibilitet i 26% av tilfellene. 9
Tallrike faktorer kan utløse PRES; akutt forhøyet blodtrykk, unormal nyrefunksjon og immunsuppressiv behandling er de vanligste.1 Andre mulige etiologier er eklampsi, 10-12 transplantasjon, 13 neoplasi og cellegift, 8 og akutt eller kronisk nyresykdom.14 Generelt tilfeller av PRES er forbundet med høyere nivåer av blodtrykk eller med nyresykdom.1,8-10
Truong og medarbeidere beskrev et veldig interessant tilfelle av en 57 år gammel kvinne med metastatisk brystkreft som presenterte kliniske tegn av PRES (hodepine, kvalme, synsforstyrrelse og anfall) assosiert med hypertensjon 5 dager etter bruk av gemcitabin.15 Ved akutt hjernemagnetisk resonanstomografi (MR; T2) ble det identifisert et økt signal i occipitale og parietale lober. Pasienten mottok en annen MR 2 måneder senere, noe som avslørte lesjonens reversibilitet.
I en tidligere rapport beskrev vår gruppe et tilfelle av en 74 år gammel kvinne som fikk adjuvant gemcitabin (1000 mg / m2 på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus) som monoterapi for stadium IIa bukspyttkjertelen adenokarsinom. Under denne behandlingen utviklet hun et tonisk-klonisk anfall og visuell uskarphet; en hjerne-MR (T2 og væskedempet inversjonsgjenopprettingssekvenser) avslørte en subkortikal T2-hyperintensitet i både occipital og temporal lobes. I denne rapporten demonstrerte vi at gemcitabin var assosiert med PRES, uavhengig av andre legemidler.8
Ingen enkelt antineoplastisk klasse eller middel har konsekvent blitt assosiert med PRES, selv om noen kjemoterapeutiske midler kan forårsake mikrovaskulær sentralnervesystemet skade.16 Det er mer sannsynlig at PRES vil oppstå etter høydose multidrug kreftbehandling, vanligvis ved hematopoietiske maligniteter.17,18
Den presise årsaken til PRES er fortsatt gåtefull, og den optimale behandlingen har ennå ikke blitt etablert . Imidlertid har umiddelbar behandling av alvorlig hypertensjon, kramper og tilbaketrekning av årsaksmidler vært de viktigste strategiene for behandling av PRES. Hvis det ikke gjenkjennes og behandles raskt og hensiktsmessig, kan dette syndromet utvikle seg til iskemi og blødning, med permanente underskudd. Det er derfor avgjørende for leger og forskere å fortsette å gjenkjenne og studere PRES.
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. Et reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E, et al. Posterior reversibel encefalopati syndrom: nytteverdi av væskedempet inversjonsgjenoppretting MR-avbildning ved påvisning av kortikale og subkortikale lesjoner. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21: 1199-1206.
3. Schwartz RB. Hyperperfusjonsencefalopatier: hypertensiv encefalopati og relaterte tilstander. Nevrolog. 2002; 8: 22-34.
4. Bartynski WS, styremedlem JF. Kateterangiografi, MR-angiografi og MR-perfusjon i bakre reversibel encefalopatisyndrom. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 447-455.
5. Auer LM. Patogenisen til hypertensiv encefalopati: eksperimentelle data og deres kliniske relevans med spesiell referanse til nevrokirurgiske pasienter. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1978; 27: 1-111.
6. Feske SK. Posterior reversibel encefalopati syndrom: en gjennomgang. Semin Neurol. 2011; 31: 202-215.
8. Marrone LCP, Marrone BF, Raya JP, et al. Gemcitabin monoterapi assosiert med posterior reversibel encefalopati syndrom. Saksrepresentant Oncol. 2011; 4: 82-87.
9. Liman TG, Bohner G, Heuschmann PU, Endres M, Siebert E. Det kliniske og radiologiske spekteret av posterior reversibel encefalopati syndrom: den retrospektive Berlin PRES-studien. J Neurol. 30. juni 2011.
10. Schwartz RB, Feske SK, Polak JF, et al. Preeklampsi-eclampsia: klinisk og nevroadiografisk korrelerer og innsikt i patogenesen av hypertensiv encefalopati. Radiologi. 2000; 217: 371-376.
11. Colosimo C Jr, Fileni A, Moschini M, et al. CT-funn ved eklampsi. Nevroadiologi. 1985; 27: 313-317.
12. Lewis LK, Hinshaw DB Jr, Will AD, et al. CT og angiografisk korrelasjon av alvorlig nevrologisk sykdom ved toksemi under graviditet. Nevroadiologi. 1988; 30: 59-64.
13. Bartynski WS, Tan HP, Boardman JF, et al. Posterior reversibel encefalopatisyndrom etter organtransplantasjon. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29: 924-930.
14. Gokce M, Dogan E, Nacitarhan S, Demirpolat G. Posterior reversibel encefalopati syndrom forårsaket av hypertensiv encefalopati og akutt uremi. Neurocrit Care. 2006; 4: 133-136.
15. Quoc T, Jame A, Govardhanan N, Mike N, Lauren V. Gemcitabine assosiert med posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES): en saksrapport og gjennomgang av litteraturen. Clin Adv Hematol Oncol. 2012; 10: 611-613.
16. Rajasekhar A, George TJ Jr. Gemcitabin-indusert reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom: en kasusrapport og gjennomgang av litteratur. Onkolog. 2007; 12: 1332-1335.
17. Cooney MJ, Bradley WG, Symko SC, Patel ST, Groncy PK. Hypertensiv encefalopati: komplikasjon hos barn behandlet for myeloproliferative lidelser – rapport om tre tilfeller. Radiologi. 2000; 214: 711-716.
18. Morris EB, Laningham FH, Sandlund JT, Khan RB: Posterior reversibel encefalopati syndrom hos barn med kreft. Pediatrisk blodkreft. 2007; 48: 152-159.