Cosyntropin og diagnosen binyrebarkinsuffisiens
I innstillingen av primær og sekundær binyrebarkinsuffisiens, tilfeldig kortisol nivåer alene er vanligvis ikke tilstrekkelige til å gi en diagnose på grunn av de store svingningene på grunn av den pulserende naturen og den døgnvariasjonen av sekresjonen. Kortisolnivået er vanligvis høyest tidlig på morgenen og på det laveste nær midnatt. Kortisolresponsen på cosyntropin viser stor variasjon blant friske personer. Flere faktorer påvirker responsen, inkludert stressnivå, kroppssammensetning, serumkortikosteroid-bindende globulinnivå og individuelle forskjeller i HPA-aksen. Cosyntropin-testen fungerer bra hos pasienter med primær binyrebarkinsuffisiens, men den lavere følsomheten hos pasienter med sekundær binyrebarkinsuffisiens nødvendiggjør bruk av tester som involverer stimulering av hypothalamus hvis den sannsynlige sannsynligheten er tilstrekkelig høy. Driftsegenskapene til 250 μg og 1 μg cosyntropin tester er like.20
Lavdose ACTH stimuleringstest (1 μg) har vist seg å være mer sensitiv og spesifikk enn høydosetesten ( 250 μg), imidlertid; høydosetesten foretrekkes siden lavdosetesten ikke er validert.20,21 Testen har en rapportert spesifisitet på 95%, med sensitiviteter på 97%, 57% og 61% for primær binyrebarkinsuffisiens (250 μg cosyntropin test), sekundær binyrebarkinsuffisiens (250 μg cosyntropin test) og sekundær binyrebarkinsuffisiens (henholdsvis 1 μg cosyntropin test). Derfor er cosyntropin-stimuleringstesten nyttig for å bestemme i sekundær AI, men ikke for å utelukke den.20 Hos ikke-belastede forsøkspersoner bekreftes binyrebarkinsuffisiens når kortisol ved utgangspunktet er mindre enn 3 μg / dL eller 250 μg ACTH-stimulert kortisol er mindre enn 18–20 μg / dL.3,20,22 Alternativt kan mistenkt AI diagnostiseres med et post-cosyntropinnivå på minst 20 μg / dL for primær AI og minst 25–30 μg / dL for sekundær AI.
Diagnosen og behandlingen av binyrebarkinsuffisiens ved kritisk sykdom har vært gjenstand for kontrovers i over 30 år. I 1977 rapporterte Sibbald og kollegaer at nesten 20% av pasientene i septisk sjokk har subnormale responser på ACTH-administrasjon. 23 Siden den gang har diagnosen (og til og med eksistensen) av CIRCI imidlertid vært svært diskutert. Spesifikt har tumornekrosefaktor (TNF) alfa og interleukin-1 (IL-1) blitt implisert som inflammatoriske mediatorer i den reversible dysfunksjonen av HPA-aksen under kritisk sykdom. TNF-α svekker sannsynligvis kortikotropinfrigivende hormonstimulert ACTH-frigjøring, og en rekke kliniske studier har rapportert uhensiktsmessig lave ACTH-nivåer hos pasienter med alvorlig sepsis.24,25 Forekomsten av CIRCI varierer mye fra 10% til 71% avhengig av definisjonen brukt.26 Det er imidlertid vanskelig å stille en klinisk diagnose hos kritisk syke pasienter fordi systemisk vaskulær motstand, hjerteeffekt og lungekapillært kiletrykk kan være lavt, normalt eller til og med høyt.27
Mens flere tester har blitt utviklet for å diagnostisere CIRCI, den mest brukte testen er ACTH-stimuleringstesten. I denne innstillingen blir tilfeldige kortisolnivåer sjekket før en 250 μg injeksjon av cosyntropin og deretter 30-60 minutter senere. Kortisolnivåene og responsen på cosyntropin kan tolkes for å identifisere en utilstrekkelig binyresvar. For tiden er enten en tilfeldig kortisol på mindre enn 10 til 15 μg / dL eller endringer i kortisol på mindre enn 9 μg / dL de beste testene for diagnostisering av binyrebarkinsuffisiens. Begge verdiene har en akseptabel høy spesifisitet, men lav følsomhet.28 Flere forfattere har vist at ikke-overlevende generelt har høyere kortisolnivå ved baseline og en lavere kortisolrespons på ACTH.26,29 Imidlertid kan frie kortisolnivåer være normale hos kritisk syke pasienter som har lavt totalt serum kortisol; mest sannsynlig som et resultat av en reduksjon i bindingsproteiner i tider med skade, stress og kritisk sykdom. 30 Hamrahian og kollegaer undersøkte total og gratis kortisol samt cosyntropinstimuleringsresponser hos friske frivillige og pasienter med sepsis. Forfatterne fant at mens totale kortisolnivåer ofte var i samsvar med binyrebarkinsuffisiens, viste frie kortisolnivåer (ikke påvirket av hypoproteinemi) at de samme pasientene hadde normal binyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig hypoproteinemi kan binyresvikt defineres best ved en baseline serumfri kortisolkonsentrasjon mindre enn 2,0 μg / dL eller ACTH-stimulert fri kortisolkonsentrasjon mindre enn 3,1 μg / dL.
På 1990-tallet, flere artikler indikerte en potensiell fordel med et kort kortikosteroidbehandling hos kritisk syke pasienter (spesielt de med vasopressoravhengig septisk sjokk) som ikke besto en ACTH-stimuleringstest.8,31,32 I 2008 viste imidlertid resultatene av den multisenter, multinasjonale CORTICUS-studien at hydrokortison ikke kan anbefales som generell adjuverende terapi for vasopressor-responsivt septisk sjokk.33 Også forfatterne konkluderte med at kortikotropintesting ikke kunne anbefales bestemme hvilke pasienter som skal få hydrokortisonbehandling. I den studien forbedret ikke hydrokortison overlevelse eller revers sjokk, hos pasienter med septisk sjokk, verken generelt eller hos pasienter som ikke reagerte på cosyntropin. Det ble imidlertid bemerket at sjokk ble reversert mye raskere hos respondentene.33
Det er bemerkelsesverdig at innstillingen av kritisk sykdom kan i seg selv og i stor grad påvirke følsomheten for cosyntropin-testen ved å identifisere binyrebarkinsuffisiens. Stresset ved kritisk sykdom og skade kan øke kortisolproduksjonen samtidig som glukokortikoidresistensen øker.28 Endringene i stressresponsen under kritisk sykdom kombinert med gjenoppliving og behandling av disse pasientene forstyrrer serumproteinnivåene, spesielt de av albumin og transkortin. Med lavere nivåer av disse bindingsproteinene er kortisol og post-stimuleringsnivåer ved baseline generelt lavere enn i lignende tilstander der albuminnivåer er normale. Å komplisere denne, hyppige intensivavdeling (ICU) diagnoser som sepsis og underernæring kan øke baselinjenivåene og sløve kortisolresponsen på henholdsvis cosyntropinstimulering.
Ytterligere kompliserende diagnosen CIRCI i ICU-innstillingen er mange ofte brukte midler som har vist seg å forstyrre (i varierende grad) kortisolnivåer og cosyntropin-respons. Flere farmakologiske midler ofte brukt i alvorlig skadde og kritisk syke populasjoner har vist seg å svekke binyrefunksjonen og steroidogenesen.34–36 Propofol svekker binyrebarksteroidogenesen, mens midler som midazolam, morfin og fentanyl har vist seg å sløve HPA-aksen, derved forstyrrer kortikosteroidmetabolismen. Etomidat er et imidazolderivat som ofte brukes som induksjonsmiddel for hurtig sekvensintubering. Hos kritisk syke og skadde pasienter har etomidat fått økende popularitet for sin raske virkning, kardiovaskulær stabilitet og begrenset respirasjonsdepresjon.13 Det er imidlertid veletablert at binyresuppresjon (via hemming av 11-b hydroksylase) har ført til bruk av etomidat i tvil.13,37,38 Faktisk, blant de viktigste risikofaktorene (koagulopati, mekanisk ventilasjon, hemorragisk sjokk, bruk av vasopressor og septisk sjokk) evaluert av Cotton og kolleger, var bruk av etomidat den eneste modifiserbare risikofaktoren som ble identifisert .13
En enkelt dose etomidat har vist seg å hemme kortisolproduksjon i opptil 48 timer.39 Eksponering for etomidat er en risikofaktor for utvikling av CIRCI hos kritisk skadde pasienter, og alternative legemidler bør være brukt når det er mulig.13 I en reanalyse av en dobbeltblind klinisk studie på 299 pasienter med septisk sjokk randomisert til å motta placebo eller kortikosteroider, fikk 77 (26%) pasienter etomidat. 40,41 Av disse svarte 94% ikke godt på cosyntropinstimulering, og blokkeringen av steroidogenese varte i rundt 72 timer. Enda viktigere, dødeligheten var forskjellig mellom etomidatbehandlede pasienter randomisert til placebo (76%) og pasienter randomisert til kortikosteroider (55%). Denne statistisk signifikante absolutte risikoreduksjonen på 21% betyr et antall som er nødvendig for å behandle fem pasienter.
Steroider har helt klart en plass i ICU. Imidlertid forblir doseringen og administrasjonstiden inkonsekvent. Bruk av utvidede kortikosteroider med stressdose er evaluert i ti randomiserte kontrollerte kliniske studier på kritisk syke pasienter med sepsis og akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS). Denne doseringsstrategien har blitt rapportert å være assosiert med en reduksjon i dødelighet, raskere avvenning av vasopressormidler, redusert ICU-oppholdstid og en økning i ventilasjonsfrie dager i ARDS.28 Randomiserte kontrollerte studier som evaluerer resultatene av høydose kortvarig kortikosteroidbehandling ved ARDS og sepsis og har ikke vært i stand til å vise forbedrede resultater, og det var en høyere forekomst av komplikasjoner hos pasientene som fikk høydose kortikosteroider.42,43 Behandling med moderat dose kortikosteroider anbefales hos pasienter med septisk sjokk som har reagert dårlig på volumgjenoppliving og vasopressor. Hos pasienter med tidlig alvorlig ARDS og uoppløselig ARDS, bør behandling med moderat dose glukokortikoider vurderes før dag 14.
Selv om tidligere studier har antydet at behandling av pasienter med septisk sjokk bør baseres på resultatene av en kosyntropinstimuleringstest, er begrensningene av denne testen i diagnostisering av binyrebarkinsuffisiens ved kritisk sykdom, kombinert med fordelen av kortikosteroider hos både respondenter og ikke-responderende antyder at denne testen ikke skal brukes til å velge pasienter som sannsynligvis vil ha nytte av kortikosteroider.44 anbefaler å starte behandling med stressdoser av kortikosteroider hos pasienter med vasopressoravhengig septisk sjokk innen 12 timer etter presentasjon. Han anbefaler også å gjøre det uten stimuleringstesting, men heller basert på klinisk mistanke eller tilfeldige frie kortisolnivåer.