Etter å ha avsluttet modelleringen og deretter dansekarrierer, bestemte Cates seg for å begynne å spille. Selv om faren hennes var i showbransjen, var han ikke begeistret for datterens nye karriere.
Cates hadde sin skuespillerdebut i Paradise (1982), som hadde blitt filmet i Israel fra mars til mai 1981. I filmen fremførte hun flere nakenmotiver i full front mens hun fremdeles var mindreårig (17 år). Filmen hadde et plot som ligner på The Blue Lagoon (1980). Hun sang også filmens hovedtemsang og spilte inn et album med samme navn. I et 1982-intervju husket hun at hun hadde problemer med karriereendringen, fordi hun som modell måtte være bevisst på kameraet, mens hun ikke kunne gjøre det foran filmkameraet. Cates angret senere på at han var med i filmen: «Det jeg lærte var å aldri gjøre en slik film igjen.» I følge co-star Willie Aames: «Hun vil ikke ha noe med filmen å gjøre. Hun er veldig opprørt over det. Hun vant ikke noe opprykk med meg.
Senere, i 1982, spilte Cates i Fast Times på Ridgemont High (1982), som inneholdt det Rolling Stone har beskrevet som «den mest minneverdige bikinidråpen i kinohistorie «. Hun ble sitert på at hun hadde det gøyeste med å filme den filmen.
Året etter, i 1983, var Cates med i komedien Private School (1983), som var medvirkende i Matthew Modine og Betsy Russell , og som hun sang på to sanger av filmen «s soundtrack,» Just One Touch «og» How Do I Let You Know «.
I 1984 spilte Cates i TV-miniserien Lace , basert på en roman som Shirley Conran hadde skrevet. Hun spilte rollen som Lili «for å komme vekk fra en likhet i filmskildringene.» Under auditionen imponerte hun forfatteren så mye at han ønsket å ansette henne der og da. Cates slet med skildringen av en bitter filmstjerne fordi hun til tross for karakterens ondskapsfulle persona hadde til hensikt at publikum skulle sympatisere med henne. Hun leste ikke Conrans roman, som filmen var basert på, fordi hun ikke ønsket å ha et «fast bilde». Hennes mest kjente linje i filmen, «Hvilken av dere tisper er min mor?», ble kåret til den største linjen i TV-historien av TV Guide i 1993.
I 1985 opptrådte Cates utenfor Broadway i Rich Relations, skrevet av David Henry Hwang, på Second Stage Theatre.
Senere filmroller for Cates har vært mer beskjedne og i stor grad orientert mot yngre publikum, som de to Gremlins-filmene og filmen Drop Dead Fred (1991). Ansiktet hennes har prydet forsiden av ungdomsmagasiner som Seventeen, Tiger Beat, Teen Beat og andre.
I 1994 spilte Cates i det faktabaserte romantiske komedie-dramaet Princess Caraboo (1994). Dette var også den siste filmen der hun deltok sammen med mannen sin, Kevin Kline.
I 1994 trakk Cates seg fra å opptre for å oppdra barna sine, Owen og Greta.
I 2001 avsluttet Cates kort tid sin pensjon for en film, The Anniversary Party. (2001), som en tjeneste for hennes beste venn og tidligere Fast Times på Ridgemont High cast-kamerat Jennifer Jason Leigh, som regisserte filmen.
I 2015 ga Cates stemmen til hennes Gremlins-karakter Kate Beringer for videospill Lego Dimensions.