MEDSAFE (Norsk)

Publisert: 6. mars 2014

Drug Metabolism – The Importance of Cytochrome P450 3A4

Denne artikkelen er mer enn fem år gammel. Noe innhold er kanskje ikke lenger aktuelt.

Oppdatering av forskriver 35 (1): 4–6
mars 2014

Cytochrome P450 enzymer er avgjørende for metabolismen av mange medisiner og endogene forbindelser. CYP3A-familien er den mest underfamilien av CYP-isoformene i leveren. Det er minst fire isoformer: 3A4, 3A5, 3A7 og 3A43 hvorav 3A4 er det viktigste1.

CYP3A4 bidrar til avgiftning av gallsyre, avslutning av virkningen av steroidhormoner og eliminering av fytokjemikalier i mat og flertallet av medisiner2,3.

Dataark på Medsafe-nettstedet (www.medsafe.govt.nz) og den newzealandske formuleringen (www.nzf.org.nz) er nyttige informasjonskilder på individuelle legemiddelinteraksjoner.

Aldersrelaterte endringer og kjønnsforskjeller

Fosternivåer av CYP3A4-uttrykk, innhold og aktivitet er svært lave, men ser ut til å nå voksne nivåer rundt ett år av alder1.

Kliniske studier indikerer at kvinner metaboliserer legemidler som er substrater for CYP3A4 raskere enn menn (20-30% økning) 4. Analyser har vist rundt to ganger høyere nivåer av CYP3A4-protein hos kvinner sammenlignet med mannlige vevsprøver3,4.

Plassering

CYP3A4 er hovedsakelig lokalisert i leveren og tynntarmen og er det mest utbredte cytokromet i disse organene1. Imidlertid er CYP3A4-nivåene i tarmene ikke korrelert med nivåene i leveren.

Noen medisiner som er substrater for CYP3A4 har lav oral (men ikke intravenøs) biotilgjengelighet på grunn av tarmmetabolisme. Biotilgjengeligheten til disse substratene endres dramatisk ved inhibering, induksjon eller metning av CYP3A45.

Polymorfier

Populasjonsvariabiliteten til CYP3A4-aktivitet er ekstremt høy (> 100 ganger) 3,6.

Noe variasjoner kan tilskrives allelisk variasjon. En nylig oppdaget enkelt nukleotidpolymorfisme (CYP3A4 * 22) ser ut til å være assosiert med redusert ekspresjon og aktivitet (1,7 til 5 ganger mindre). Imidlertid begrenser frekvensen av denne varianten på rundt 2% av befolkningen dens bidrag til den totale CYP3A4-variabiliteten1,2,3.

En annen identifisert polymorfisme er CYP3A4 * 1B som forekommer med en frekvens på 2–9% i noen populasjoner. Imidlertid har en funksjonell effekt av denne varianten ikke blitt etablert3.

Hepatisk og tarmuttrykk av CYP3A4 viser en unimodal fordeling av aktivitet som antyder at populasjonsvariabiliteten ikke skyldes genetisk polymorfisme av selve enzymet2.

Det er likevel indikasjoner på betydelig arvelighet3. Variasjon i CYP3A4 blant friske individer er mest sannsynlig et resultat av forskjeller i homeostatiske reguleringsmekanismer2.

Effekt av sykdom

I sykdomstilstander er den iboende variasjonen av CYP3A4-mediert stoffskifte potensielt forverret av mange faktorer, inkludert endringer i hepatisk hemodynamikk, hepatocellulær funksjon, ernæring, sirkulerende hormoner, samt legemiddelinteraksjoner2,3.

Det har også blitt stadig mer anerkjent at inflammatoriske mediatorer assosiert med en rekke sykdomstilstander er i stand til å ha dyp effekt på CYP3A4-genuttrykk2.

Pasienter med betennelse, spesielt forhøyede akuttfaseproteiner som C-reaktivt protein (CRP) har blitt notert å ha redusert CYP3A4-funksjon Dette er klinisk relevant hos kreftpasienter fordi svulster kan være en kilde til systemisk sirkulerende cytokiner3.

Akutt systemisk hypoksi (f.eks. Ved kronisk respiratorisk eller hjerteinsuffisiens) ser ut til å oppregulere CYP3A4-aktivitet7.

Rapporter om CYP3A4-aktivitet hos kritisk syke barn viste signifikant lavere CYP3A4-metabolisme1,8

Inhibering

CYP3A4 er gjenstand for reversibel og mekanismebasert (irreversibel) hemming.Sistnevnte involverer inaktivering av enzymet via dannelse av metabolske mellomprodukter som binder irreversibelt til enzymet og deretter inaktiverer det6. De kliniske effektene av en mekanistisk inaktivator er mer fremtredende etter flere doser og varer lenger enn for en reversibel hemmer6.

Legemidler som er potente CYP3A4-hemmere inkluderer (men er ikke begrenset til) klaritromycin, diltiazem, erytromycin, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir og verapamil9.

Vanlige legemiddelinteraksjoner som involverer CYP3A4 inkluderer:

• klaritromycin / erytromycin og simvastatin som resulterer i myopati eller rabdomyolyse10
• diltiazem / verapamil og prednison som resulterer i immunsuppresjon forårsaket av økte prednisolonnivåer9.

En form for reversibel hemming oppstår på grunn av konkurranse mellom CYP3A4-substrater (f.eks. østrogen og antidepressiva under sen luteal fase av menstruasjonssyklusen) 4.

Induksjon

CYP3A4-aktivitet induseres via gravidan X-reseptoren (PXR), den konstitutive androstanreseptoren (CAR), peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPARα ) og sannsynligvis limet kokortikoidreseptor (GR) 3,11.

Omfanget av CYP3A4-induksjon kan være betydelig. Induksjon blir tydeligere enn inhibering, og det tar mer tid før induksjonen slutter å påvirke stoffskiftet. For eksempel tar induksjon av CYP3A4 av rifampicin rundt seks dager å utvikle seg og 11 dager å forsvinne11.

Induksjon resulterer normalt i en reduksjon i effekten av medisinen. Det kan imidlertid føre til økt toksisitet hvis den økte metabolismen av moderforbindelsen ledsages av en økning i eksponering for en giftig metabolitt11.

Medisiner som er potente induktorer inkluderer fenobarbital, fenytoin og rifampicin9. Mange glukokortikoider i klinisk bruk induserer også CYP3A4. Noen organoklorpesticider som diklordifenyltrikloretan og endrin induserer også CYP3A411.

Urte- og matinteraksjoner

Populære kosttilskudd og matvarer som har høy risiko for interaksjon med medisiner metabolisert av CYP3A4 inkluderer (men er ikke begrenset til) følgende.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) blir ofte tatt for å prøve å forhindre forkjølelse og infeksjoner i øvre luftveier. Det er rapportert å redusere CYP3A-mediert aktivitet med 88%, tilsvarende den som er sett med klaritromycin12.

Svart pepper

Svart pepper (Piper nigrum) har blitt brukt som smaksmiddel og medisin. Når det brukes til å smake mat, er det ikke sannsynlig at det påvirker stoffskiftet til de fleste medisiner12. Imidlertid kan overdreven bruk eller bruk i kosttilskudd (piperin eller piperamider større enn 10 mg) gi klinisk signifikante interaksjoner, inkludert CYP3A4-inhibering12.

Schisandra

Tilberedninger av frukt fra treaktige vinstokker av Schisandra-arter brukes i tradisjonell kinesisk, japansk og russisk medisin, ofte som hepatisk beskyttende midler12. Foreløpig tilgjengelige kliniske data antyder sterkt at Schisandra-ekstrakter utgjør en betydelig risiko for å øke blodnivået av medisiner som er CYP3A-substrater12.

Johannesurt

Dette brukes for sin antidepressive aktivitet. Det aktive stoffet er hyperforin, den mest potente kjente aktivatoren av PXR12. Kliniske studier har vist at produkter som inneholder mindre enn 1% hyperforin, er mindre sannsynlig å produsere interaksjoner12. Imidlertid inneholder de fleste produktene 3% hyperforin12.

Grapefrukt

Grapefrukt (alle kilder) er en sterk hemmer av tarm CYP3A4 som har blitt foreslått å samhandle med mer enn 44 medisiner og resultere i alvorlige bivirkninger13.

Helsepersonell bør spørre pasientene om deres bruk av komplementære og alternative medisiner når de vurderer bruken av et legemiddel som er endret av CYP3A4.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. Utviklingsendringer i uttrykk og funksjon av cytokrom P450 3A isoformer: bevis fra in vitro og in vivo undersøkelser. Klinisk farmakokinetikk 52: 333-345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Betennelse og CYP3A4-mediert stoffskifte i avansert kreft: innvirkning og implikasjoner for kjemoterapeutisk legemiddeldosering. Ekspertuttalelse om medikamentmetabolisme og toksikologi 4: 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Cytochrome P450 enzymer i stoffskifte: regulering av genuttrykk, enzymaktiviteter og innvirkning av genetisk variasjon. Farmakologi og terapeutikk 138: 103–141.
4. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. 2011. Kjønnsforskjeller i legemiddel disposisjon. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 187103.
5. Kato M. 2008. Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates. Drug Metabolism Pharmacokinetics 23: 87–94.
6. Zhou SF. 2008. Potensielle strategier for å minimere mekanismebasert inhibering av cytokrom P450 3A4. Gjeldende farmasøytisk design14: 990–1000.
7. du Souich P, Fradette C. 2011. Effekten og kliniske konsekvenser av hypoksi på cytokrom P450, membranbærerproteinaktivitet og ekspresjon. Ekspertuttalelse om stoffmetabolisme og toksikologi 7: 1083–1100.
8. de Wildt SN. 2011. Dype endringer i stoffskifteenzymer og mulige effekter på medikamentell behandling hos nyfødte og barn. Ekspertuttalelse om medikamentmetabolisme og toksikologi 7: 935–948.
9. Lynch T, pris A. 2007. Effekten av cytokrom P450-metabolisme på legemiddelrespons, interaksjoner og bivirkninger. American Family Physician 76: 391–396.
10. Medsafe. 2011. Statin-interaksjoner: rapporter om alvorlig myopati. Oppdatering av forskriver 32: 13–14. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (åpnet 12. februar 2014).
11. Hukkanen J. 2012. Induksjon av cytokrom P450-enzymer: et syn på menneskelige in vivo-funn. Ekspertanmeldelse av klinisk farmakologi 5: 569–585.
12. Gurley BJ, Fifer EK, Gardner Z. 2012. Farmakokinetiske interaksjoner med urtemedisiner (del 2): legemiddelinteraksjoner som involverer populære botaniske kosttilskudd og deres kliniske relevans . Planta Medica 78: 1490–1514.
13. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. 2013. Interaksjoner med grapefrukt og medisiner: forbudt frukt eller konsekvenser som kan unngås? Canadian Medical Association Journal 185: 309–16.