Bruken av følgende legemidler er strengt kontraindisert på grunn av potensialet for alvorlige legemiddelinteraksjonseffekter:
Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid og terfenadin:
Forhøyede cisapridnivåer er rapportert hos pasienter som får klaritromycin og cisaprid samtidig. Dette kan resultere i QT-forlengelse og hjertearytmier inkludert ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer og torsades de pointes. Lignende effekter er observert hos pasienter som tar klaritromycin og pimozid samtidig (se pkt. 4.3).
Makrolider er rapportert å endre metabolismen av terfenadin, noe som resulterer i økte nivåer av terfenadin, som noen ganger har vært assosiert med hjertearytmier, slik som QT-forlengelse, ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer og torsades de pointes (se pkt. 4.3). I en studie på 14 friske frivillige resulterte samtidig administrering av klaritromycin og terfenadin i en 2- til 3-fold økning i serumnivået av syremetabolitten i terfenadin og i forlengelse av QT-intervallet, noe som ikke førte til noen klinisk påvisbar effekt. . Lignende effekter har blitt observert ved samtidig administrering av astemizol og andre makrolider.
Ergotalkaloider:
Rapporter etter markedsføring indikerer at samtidig administrering av klaritromycin med ergotamin eller dihydroergotamin har vært assosiert med akutt ergotoksisitet preget av vasospasme, og iskemi i ekstremiteter og andre vev inkludert sentralnervesystemet. Samtidig administrering av klaritromycin og ergotalkaloider er kontraindisert (se pkt. 4.3).
Oral Midazolam
Når midazolam ble administrert sammen med klaritromycintabletter (500 mg to ganger daglig), var midazolam AUC økt 7 ganger etter oral administrering av midazolam. Samtidig administrering av oral midazolam og klaritromycin er kontraindisert (se pkt. 4.3).
HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner)
Samtidig bruk av klaritromycin med lovastatin eller simvastatin er kontraindisert (se 4.3 ) ettersom disse statinene metaboliseres mye av CYP3A4 og samtidig behandling med klaritromycin øker plasmakonsentrasjonen, noe som øker risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse. Rapporter om rabdomyolyse er mottatt for pasienter som tar klaritromycin samtidig med disse statinene. Hvis behandling med klaritromycin ikke kan unngås, må behandlingen med lovastatin eller simvastatin avbrytes i løpet av behandlingen.
Forsiktighet bør utvises når klaritromycin foreskrives med statiner. I situasjoner der samtidig bruk av klaritromycin og statiner ikke kan unngås, anbefales det å foreskrive den laveste registrerte dosen av statinen. Bruk av et statin som ikke er avhengig av CYP3A-metabolisme (f.eks. Fluvastatin) kan vurderes. Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på myopati.
Effekter av andre legemidler på klaritromycin
Legemidler som er induserer av CYP3A (f.eks. Rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John «s wort) kan indusere metabolismen av klaritromycin. Dette kan resultere i subterapeutiske nivåer av klaritromycin som fører til redusert effekt. Videre kan det være nødvendig å overvåke plasmanivåene til CYP3A-induktoren, noe som kan økes på grunn av hemming av CYP3A av klaritromycin (se også relevant produktinformasjon for CYP3A4-induseren administrert). Samtidig administrering av rifabutin og klaritromycin resulterte i en økning i rifabutin, og reduksjon i klaritromycinserumnivåer sammen med økt risiko for uveitt.
Følgende medikamenter er kjent eller mistenkes for å påvirke sirkulerende konsentrasjoner av klaritromycin; Klaritromycindosejustering eller vurdering av alternative behandlinger kan være nødvendig .
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin og rifapentine
Sterke induktorer av cytokrom P450 metabolisme systemet som efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin og rifapentin kan akselerere metabolismen av klaritromycin og dermed senke plasmanivåene av klaritromycin, mens de øker nivåene av 14-OH-klaritromycin, en metabolitt som også er mikrobiologisk aktiv. Siden de mikrobiologiske aktivitetene til klaritromycin og 14-OH-klaritromycin er forskjellige for forskjellige bakterier, kan den tiltenkte terapeutiske effekten bli svekket under samtidig administrering av klaritromycin og enzyminduktorer.
Etravirin
Klaritromycin eksponeringen ble redusert av etravirin; konsentrasjonen av den aktive metabolitten, 14-OH-klaritromycin, ble imidlertid økt.Fordi 14-OH-klaritromycin har redusert aktivitet mot Mycobacterium avium complex (MAC), kan total aktivitet mot dette patogenet endres; Derfor bør alternativer til klaritromycin vurderes for behandling av MAC.
Flukonazol
Samtidig administrering av flukonazol 200 mg daglig og klaritromycin 500 mg to ganger daglig til 21 friske frivillige førte til økning i gjennomsnittlig steady-state minimum klaritromycinkonsentrasjon (Cmin) og areal under kurven (AUC) på henholdsvis 33% og 18%. Steady state-konsentrasjoner av den aktive metabolitten 14-OH-klaritromycin ble ikke påvirket signifikant av samtidig administrering av flukonazol. Ingen dosejustering av klaritromycin er nødvendig.
Ritonavir
En farmakokinetisk studie viste at samtidig administrering av ritonavir 200 mg hver åttende time og klaritromycin 500 mg hver 12. time resulterte i en markant hemming av metabolismen av klaritromycin. Klaritromycin Cmax økte med 31%, Cmin økte 182% og AUC økte med 77% ved samtidig administrering av ritonavir. En i det vesentlige fullstendig inhibering av dannelsen av 14-OH-klaritromycin ble notert. På grunn av det store terapeutiske vinduet for klaritromycin, bør det ikke være nødvendig å redusere doseringen hos pasienter med normal nyrefunksjon. Imidlertid bør følgende dosejusteringer vurderes for pasienter med nedsatt nyrefunksjon: For pasienter med CLCR 30 til 60 ml / min bør dosen klaritromycin reduseres med 50%. For pasienter med CLCR < 30 ml / min bør dosen klaritromycin reduseres med 75%. Doser av klaritromycin større enn 1 g / dag bør ikke gis samtidig med ritonavir.
Lignende dosejusteringer bør vurderes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon når ritonavir brukes som en farmakokinetisk forsterker med andre HIV-proteasehemmere. inkludert atazanavir og saquinavir (se avsnitt nedenfor, Toveis legemiddelinteraksjoner).
Effekt av klaritromycin på andre legemidler
CYP3A-baserte interaksjoner
Co- administrering av klaritromycin, som er kjent for å hemme CYP3A, og et medikament som primært metaboliseres av CYP3A, kan være assosiert med økninger i medikamentkonsentrasjoner som kan øke eller forlenge både terapeutiske og bivirkninger av det medisinske legemidlet.
Bruk av klaritromycin er kontraindisert hos pasienter som får CYP3A-substratene astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid og terfenadin på grunn av risikoen for QT-forlengelse og hjertearytmier, inkludert ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer og torsades de pointes (se avsnitt 4.3 og 4.4).
Bruk av klaritromycin er også kontraindisert med ergotalkaloider, oral midazolam, HMG CoA-reduktasehemmere som metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4 (f.eks. lovastatin og simvastatin), kolkisin, ticagrelor og ranolazin ( se avsnitt 4.3).
Forsiktighet er nødvendig hvis klaritromycin administreres sammen med andre legemidler som er kjent for å være CYP3A-enzymsubstrater, spesielt hvis CYP3A-substratet har en smal sikkerhetsmargin (f.eks. karbamazepin) og / eller substratet. metaboliseres omfattende av dette enzymet. Dosejusteringer kan vurderes, og når det er mulig, bør serumkonsentrasjoner av legemidler som primært metaboliseres av CYP3A overvåkes nøye hos pasienter som samtidig får klaritromycin. Legemidler eller medikamentklasser som er kjent eller mistenkes metabolisert av det samme CYP3A-isozymet inkluderer (men denne listen er ikke omfattende) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, disopyramid, ibrutinib, metylprednisolon, midazolam (intravenøs), omeprazol, antico f.eks. warfarin), atypiske antipsykotika (f.eks. quetiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam og vinblastin.
Legemidler som interagerer med lignende mekanismer gjennom andre isozymer i cytokrom P450-systemet inkluderer fenytoin, teofyllin og valproat.
Antiarytmika
Det er rapportert om torsades de pointes etter markedsføring etter samtidig bruk av klaritromycin og kinidin eller disopyramid. Elektrokardiogrammer bør overvåkes for QT-forlengelse under samtidig administrering av klaritromycin med disse legemidlene. Serumnivåene av kinidin og disopyramid bør overvåkes under klaritromycinbehandling.
Det er rapportert om hypoglykemi etter markedsføring samtidig med klaritromycin og disopyramid. Derfor bør blodsukkernivået overvåkes under samtidig administrering av klaritromycin og disopyramid.
Orale hypoglykemiske midler / Insulin
Med visse hypoglykemiske medikamenter som nateglinid og repaglinid, inhibering av CYP3A-enzym ved klaritromycin kan være involvert og kan forårsake hypolgykemi ved bruk samtidig. Det anbefales nøye overvåking av glukose.
Omeprazol
Klaritromycin (500 mg hver 8. time) ble gitt i kombinasjon med omeprazol (40 mg daglig) til friske voksne personer. Steady-state plasmakonsentrasjonene av omeprazol økte (Cmax, AUC0-24 og t1 / 2 økte med henholdsvis 30%, 89% og 34%) ved samtidig administrering av klaritromycin. Gjennomsnittlig 24-timers pH i magesekken var 5,2 når omeprazol ble administrert alene og 5,7 når omeprazol ble administrert sammen med klaritromycin.
Sildenafil, tadalafil og vardenafil
Hver av disse fosfodiesterasehemmere metaboliseres, i det minste delvis, av CYP3A, og CYP3A kan hemmes av samtidig administrert klaritromycin. Samtidig administrering av klaritromycin med sildenafil, tadalafil eller vardenafil vil sannsynligvis føre til økt eksponering for fosfodiesterasehemmere. Reduksjon av doser av sildenafil, tadalafil og vardenafil bør vurderes når disse legemidlene administreres sammen med klaritromycin.
Teofyllin, karbamazepin
Resultater av kliniske studier indikerer at det var en beskjeden, men statistisk signifikant (p ,05) økning av sirkulerende teofyllin- eller karbamazepinnivåer når et av disse legemidlene ble gitt samtidig med klaritromycin. Dosereduksjon kan måtte vurderes.
Tolterodin
Den primære metaboliseringsveien for tolterodin er via 2D6-isoformen av cytokrom P450 (CYP2D6). Imidlertid, i en delmengde av befolkningen blottet for CYP2D6, er den identifiserte metabolismen via CYP3A. I denne populasjonsundermengden resulterer inhibering av CYP3A i betydelig høyere serumkonsentrasjoner av tolterodin. En reduksjon i tolterodindosering kan være nødvendig i nærvær av CYP3A-hemmere, slik som klaritromycin i den CYP2D6 dårlige metaboliseringspopulasjonen.
Triazolobenzodiazepiner (f.eks. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Når midazolam ble administrert sammen med klaritromycintabletter (500 mg to ganger daglig), og AUC for midazolam økte 2,7 ganger etter intravenøs administrering av midazolam. Hvis intravenøs midazolam administreres samtidig med klaritromycin, må pasienten overvåkes nøye for å muliggjøre dosejustering. Legemiddeltilførsel av midazolam oromukosalt, som kan omgå pre-systemisk eliminering av legemidlet, vil sannsynligvis resultere i en lignende interaksjon som den som ble observert etter intravenøs midazolam i stedet for oral administrering. De samme forholdsregler bør også gjelde for andre benzodiazepiner som metaboliseres av CYP3A, inkludert triazolam og alprazolam. For benzodiazepiner som ikke er avhengige av CYP3A for eliminering (temazepam, nitrazepam, lorazepam), er det lite sannsynlig at det er klinisk viktig interaksjon med klaritromycin.
Det har vært rapporter etter markedsføring om legemiddelinteraksjoner og sentralnervesystemet ( CNS) -effekter (f.eks. Søvnighet og forvirring) ved samtidig bruk av klaritromycin og triazolam. Det anbefales å overvåke pasienten for økte CNS-farmakologiske effekter.
Andre legemiddelinteraksjoner
Colchicine
Colchicine er et substrat for både CYP3A og efflukstransportøren, P- glykoprotein (Pgp). Klaritromycin og andre makrolider er kjent for å hemme CYP3A og Pgp. Når klaritromycin og kolchicin administreres sammen, kan inhibering av Pgp og / eller CYP3A med klaritromycin føre til økt eksponering for kolchicin. (se avsnitt 4.3 og 4.4).
Digoksin
Digoksin antas å være et substrat for utstrømningstransportøren, P-glykoprotein (Pgp). Klaritromycin er kjent for å hemme Pgp. Når klaritromycin og digoksin administreres sammen, kan inhibering av Pgp med klaritromycin føre til økt eksponering for digoksin. Forhøyede digoksinserumkonsentrasjoner hos pasienter som får klaritromycin og digoksin samtidig er også rapportert i overvåking etter markedsføring. Noen pasienter har vist kliniske tegn i samsvar med digoksintoksisitet, inkludert potensielt dødelige arytmier. Serumdigoksinkonsentrasjoner bør overvåkes nøye mens pasienter får digoksin og klaritromycin samtidig.
Zidovudin
Samtidig oral administrering av klaritromycin tabletter og zidovudin til HIV-infiserte voksne pasienter kan føre til redusert jevn -status zidovudin konsentrasjoner. Fordi klaritromycin ser ut til å forstyrre absorpsjonen av samtidig administrert oralt zidovudin, kan denne interaksjonen i stor grad unngås ved å forskyve dosene klaritromycin og zidovudin for å tillate et 4-timers intervall mellom hver medisinering. Denne interaksjonen ser ikke ut til å forekomme hos pediatriske HIV-infiserte pasienter som tar klaritromycinsuspensjon med zidovudin eller dideoxyinosin. Denne interaksjonen er usannsynlig når klaritromycin administreres via intravenøs infusjon.
Fenytoin og Valproat
Det har vært spontane eller publiserte rapporter om interaksjoner av CYP3A-hemmere, inkludert klaritromycin med legemidler som ikke antas å være metabolisert av CYP3A (f.eksfenytoin og valproat). Serumnivåbestemmelser anbefales for disse legemidlene når de administreres samtidig med klaritromycin. Økte serumnivåer er rapportert.
Toveis legemiddelinteraksjoner
Atazanavir
Både klaritromycin og atazanavir er substrater og hemmere av CYP3A, og det er bevis for en toveis medikamentinteraksjon. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg to ganger daglig) med atazanavir (400 mg en gang daglig) resulterte i en to ganger økning i eksponering for klaritromycin og en 70% reduksjon i eksponering for 14-OH-klaritromycin, med en økning på 28% i AUC for atazanavir. På grunn av det store terapeutiske vinduet for klaritromycin, bør det ikke være nødvendig å redusere doseringen hos pasienter med normal nyrefunksjon. For pasienter med moderat nyrefunksjon (kreatininclearance 30 til 60 ml / min), bør dosen med klaritromycin reduseres med 50%. For pasienter med kreatininclearance < 30 ml / min, bør dosen av klaritromycin reduseres med 75% ved bruk av en passende klaritromycinformulering. Doser av klaritromycin større enn 1000 mg per dag bør ikke administreres samtidig med proteasehemmere.
Kalsiumkanalblokkere
Forsiktighet tilrådes når det gjelder samtidig administrering av klaritromycin og kalsiumkanalblokkere metabolisert av CYP3A4 (f.eks. verapamil, amlodipin, diltiazem) på grunn av risikoen for hypotensjon. Plasmakonsentrasjoner av klaritromycin samt kalsiumkanalblokkere kan øke på grunn av interaksjonen. Hypotensjon, bradyarytmier og melkesyreacidose er observert hos pasienter som tar klaritromycin og verapamil samtidig.
Itrakonazol
Både klaritromycin og itrakonazol er substrater og hemmere av CYP3A, noe som fører til toveis legemiddelinteraksjon. Klaritromycin kan øke plasmanivåene av itrakonazol, mens itrakonazol kan øke plasmanivåene av klaritromycin. Pasienter som tar itrakonazol og klaritromycin samtidig, bør overvåkes nøye for tegn eller symptomer på økt eller langvarig farmakologisk effekt.
Saquinavir
Både klaritromycin og saquinavir er substrater og hemmere av CYP3A, og det er bevis på en toveis medikamentinteraksjon. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg to ganger daglig) og sakinavir (myke gelatinkapsler, 1200 mg tre ganger daglig) til 12 friske frivillige resulterte i steady-state AUC- og Cmax-verdier for saquinavir som var 177% og 187% høyere enn de som ble sett med saquinavir alene. AUC- og Cmax-verdier for klaritromycin var omtrent 40% høyere enn de som ble sett med klaritromycin alene. Ingen dosejustering er nødvendig når de to legemidlene administreres samtidig i en begrenset periode i dosene / formuleringene som er studert. Observasjoner fra legemiddelinteraksjonsstudier ved bruk av den myke gelatinkapselformuleringen er kanskje ikke representativ for effektene som sees ved bruk av saquinavir hard gelatinkapsel. Observasjoner fra legemiddelinteraksjonsstudier utført med sakinavir alene er kanskje ikke representativt for effektene som er sett med sakinavir / ritonavirbehandling. Når saquinavir gis samtidig med ritonavir, bør det tas hensyn til de potensielle effektene av ritonavir på klaritromycin (se pkt. 4.5: Ritonavir).
Pasienter som tar p-piller, bør advares om at hvis diaré, oppkast eller gjennombrudd blødning oppstår er det en mulighet for prevensjonsfeil.