DISKUSJON
Til tross for den nylige senking av tPSA cutoff fra 4,0 til 2,5 ng / ml i prostatakreft screening og prostatakreft tidlige oppdagelsesprogrammer, kan et betydelig antall pasienter med tPSA ≤ 2,5 ng / ml ha prostatakreft hvis prostata biopsi utføres.1, 2, 4 Disse personene representerer en spesielt utfordrende undergruppe av pasienter for leger som utfører PSA-screening eller prostatakreft tidlig påvisning. Utfordringen stammer fra kunnskapen om at opptil 1 av 5 menn med tPSA ≤2,5 ng / ml kan ha prostatakreft ved prostatabiopsi, og at tPSA bare gir begrenset evne til å stratifisere risikoen for prostatakreft hos disse mennene. 4, 5
For å takle denne utfordringen, undersøkte vi muligheten til% fri PSA til å forbedre stratifisering av prostatakreftrisikoen hos pasienter med tPSA ≤2,5 ng / ml. Videre testet vi de individuelle og kombinerte evnene til tPSA,% gratis PSA og digital rektal undersøkelsesfunn for å forutsi prostatakreft ved første biopsi. Analysene ble utført i 2 pasientgrupper, nemlig hos alle pasienter med tPSA ≤2,5 ng / ml og hos pasienter med tPSA ≤2,5 ng / ml og unremarkable digital rektal undersøkelse. Begrensningen til menn med ikke-bemerkelsesverdig digital rektalundersøkelse var basert på overveielsen om at en mistenkelig digital rektalundersøkelse alene representerer en indikasjon for prostata-biopsi.11 Videre består de mest utfordrende tilfellene i klinisk praksis av menn med unremarkable funn av digital rektalundersøkelse og av tPSA ≤2,5 ng / ml. Derfor var det av interesse å utforske evnen til ovennevnte prediktorer hos disse pasientene. For å holde resultatene våre gjeldende for alle menn med tPSA ≤ 2,5 mg / ml, og fordi mistenkelige funn av digital rektal undersøkelse kan eksistere sammen med en tPSA ≤ 2,5 ng / ml, analyserte vi også evnen til% gratis PSA og av de andre prediktorene hos alle menn med tPSA ≤2,5 ng / ml uavhengig av funn av digital rektal undersøkelse.
I gruppen som inkluderte alle menn, hadde 1 av 5 pasienter med tPSA ≤2,5 ng / ml prostatakreft ved prostatabiopsi. Denne høye prevalensen av prostatakreft bekrefter PCPT-resultatene, hvor 17% av pasientene med en tPSA fra 1,1 til 2,0 ng / ml hadde prostatakreft.4 Denne viktige observasjonen indikerer at den høye prevalensen av prostatakreft i lave PSA-områder ikke bare kan forventes i screening- eller observasjonspopulasjoner, men også i henvisningspopulasjoner. Prostatakreftforekomsten i vår befolkning oversteg PCPT-befolkningens. Henvisningen til befolkningen vår kan forklare dette avviket, ettersom henviste menn kan forventes å ha en høyere prostatakreftrisiko enn menn i en observasjonspopulasjon. utbredelse. Faktisk, begrensning av gruppen vår til pasienter med en unremarkable digital rektal undersøkelse resulterte i en reduksjon av prostatakreft prevalens fra 23% til 19%. Endelig kan den høyere utbredelsen av prostatakreft ved prostatabiopsi i studien vår forklares med mer omfattende biopsiordninger, i forhold til PCPT-studien. PCPT-pasientene gjennomgikk bare sekstante biopsier, noe som kan gi betydelig lavere påvisning av prostatakreft i forhold til det systematiske 10-kjerneskjemaet som ble brukt hos de fleste pasienter i studien. 4, 13 Det er imidlertid bemerket at deteksjonsfrekvensen var ikke signifikant forskjellig i analysen vår når vi sammenligner påvisningshastigheten for sekstant biopsi-ordninger med 10 til 12-kjerne og > 12-kjerne biopsi-ordninger (P = .9).
Disse resultatene understreker at, uavhengig av screening eller henvisningskarakter for en populasjon, kan en ikke-ubetydelig risiko for prostatakreft observeres i lave PSA-områder som kan betraktes som normale basert på eksisterende og generelt akseptert avskjæring på 2,5 ng / ml. 1, 2
Nyheten til funnene våre ligger i identifiseringen av en biomarkør, som nøyaktig kan stratifisere risikoen for prostatakreft ved prostatabiopsi hos menn med PSA-verdier ≤2,5 ng / ml. % Gratis PSA cutoffs på ≤14%, 15% til 27% og ≥28% kan skille mellom menn med sannsynlighet for prostatakreft som varierer drastisk mellom 59% (% gratis PSA ≤14%) og 9% (% gratis PSA ≥28%, tabell 4). En viss skjevhet for disse avskjæringene til fordel for Hamburg-gruppen kan være til stede, da Milanogruppen kun representerte 9% av hele befolkningen, og som en annen PSA-analyse ble brukt for% gratis PSA-måling. Imidlertid var deteksjonsfrekvensen i Milano-gruppen veldig lik deteksjonsfrekvensen i hele gruppen (deteksjonsrate for% gratis PSA-avskjæringer på ≤14%, 15% -27% og ≥28%: hele gruppen, 59%, 24% og 13% mot Milan-gruppen: henholdsvis 67%, 25% og 12%).Våre data antyder at% gratis PSA kan gi verdifull informasjon når tPSA unnlater å gjøre det. Videre antyder dataene våre at denne evnen ikke er avhengig av en bestemt PSA-analyse. Til tross for bruken av to forskjellige PSA-analyser tillot de identifiserte% gratis PSA-grenseverdiene diskriminering i begge grupper mellom pasienter med høy, middels og lav risiko for prostatakreft. Det gjenstår å se om dette også gjelder andre analyser. De identifiserte grenseverdiene indikerer at 1 av 2 menn med% fri PSA ≤14% vil ha prostatakreft hvis en prostata biopsi utføres. Omvendt vil bare 1 av 10 menn ha prostatakreft, hvis% gratis PSA er 28% eller høyere. Hvis spådommer om prevalens av prostatakreft blir gjort i henhold til disse grenseverdiene, kan det forventes en AUC på opptil 0,68. Lignende AUCer kan forventes hvis% gratis PSA brukes i et uendret, kontinuerlig kodet format. Derfor kan valget av kategorisert eller kontinuerlig format for% gratis PSA overlates til klinikerens skjønn og preferanse. Noen foretrekker kanskje bruk av tre enkle kategorier. Andre foretrekker kanskje å kvantifisere risikoen i en kontinuerlig skala, slik det er gitt i nomogramformatet (figur 2A). Enten modellen kan brukes til å velge kandidater for prostata biopsi, så vel som for pasientrådgivning. Det er bemerkelsesverdig at tillegg av andre kliniske prediktorer til% fri PSA ikke resulterte i forbedrede AUCer. Videre opprettholdt% gratis PSA sin diskriminerende evne selv når analysen var begrenset til menn med unremarkable funn av digital rektal undersøkelse. Det må understrekes at begrensningen til tPSA-nivåer ≤2,5 ng / ml falskt reduserte den prediktive verdien av tPSA, da begrensningen av en kontinuerlig kodet variabel til et smalt område reduserer dens prediktive evner. I nyere studier forble ubegrenset tPSA en informativ prediktor for prostatakreft selv i lave tPSA-områder. 14, 15 Derfor forblir tPSA basen for tidlig oppdagelse av prostatakreft. Nøyaktigheten kan imidlertid forbedres når også% gratis PSA blir vurdert.
Våre AUC-estimater bekrefter funnene til Thompson et al, som brukte observasjonsarmen til PCPT for å utvikle en modell som forutsier prostatakreft ved biopsi.16 Verktøyet ga en AUC på 0,70 i den opprinnelige befolkningen og på 0,66 i en ekstern validering og ga bare en marginalt høyere AUC enn tPSA alene (0,68) .16, 17 Våre multivariate modeller viste sammenlignbare AUCer (0,68-0,70). I forhold til vår modell kan inkluderingen av familiehistorie og rase, samt bruk av ubegrensede PSA-verdier som varierte opptil 287 ng / ml i PCPT, ha bidratt til den gode ytelsen til Thompson et al-modellen. Informasjon om familiehistorie var ikke tilgjengelig i studien vår, og ettersom de aller fleste menn var kaukasiere, ble variabel rase ikke analysert i vår gruppe. Fordelen med PCPT-modellen ligger i anvendeligheten til screening av populasjoner. Omvendt ligger fordelen med modellen i at den er anvendbar på henvisningspopulasjoner. Dermed er begge modellene komplementære. Imidlertid viser våre funn så vel som de fra Thompson et al. At spådom av prostatakreft ved biopsi i lave PSA-områder fortsatt er en utfordrende oppgave.
Verdien av% gratis PSA i vår befolkning bekrefter rapporten fra Catalona et al. og andre etterforskere, som også fant% gratis PSA svært nyttig for å identifisere pasienter med prostatakreft blant menn med lav tPSA (2,5 til 4 ng / ml) .18 AUC i disse rapportene varierte fra 0,59 til 0,72,5, 9 Andre kunne vise at kombinasjonen av tPSA med% fri PSA, fri PSA og humant kallikrein 2 forbedret spådommene for biopsiresultat, spesielt hos eldre pasienter.19 Våre data bekrefter også flere tidligere analyser som undersøkte ytelsen til% fri PSA ved innledende biopsi, gjentatt biopsi og metningsbiopsi. 12, 20-22 I disse 3 analysene representerte% fri PSA den sterkeste prediktoren. Styrken til studien vår i forhold til tidligere studier er relatert til hensynet til svært lave tPSA-verdier (≤2,5 ng / ml), da andre var begrenset til tPSA-verdier høyere enn 2,0 ng / ml. 5-7, 9, 23, 24 Derfor kan funnene våre sees på som en utvidelse av tidligere rapporter, som utvider beviset på% fri PSA-nytte over nesten hele spekteret av tPSA-verdier.
Fordi deteksjon av prostatakreft i tPSA ≤2,5 ng / ml kan resultere i påvisning av klinisk ubetydelig prostatakreft, undersøkte vi de patologiske egenskapene til kreft som ble behandlet med radikal prostatektomi ved de deltakende institusjonene. Analysen viste at til tross for det gunstige tPSA-området, hadde 16,5% av kreftene etablert ekstrakapsulær forlengelse eller sædblæreinvasjon. Videre hadde 35,6% av alle pasienter som gjennomgikk radikal prostatektomi en patologisk Gleason-score på 3 + 4 eller høyere (tabell 2).Det var ingen statistisk signifikant forskjell i biopsipatologi mellom pasientene behandlet med radikal prostatektomi og de som bare ble diagnostisert med prostatakreft, noe som antyder at pasientene som behandles med radikal prostatektomi kan betraktes som representative for hele gruppen diagnostisert med prostatakreft. Dessverre var ikke kreftvolum tilgjengelig for alle pasienter; Derfor kunne ingen informasjon om mulig klinisk betydning av de påviste kreftformene gis. Til tross for dette indikerer den overraskende forhøyede andelen ugunstige patologiske egenskaper at lave tPSA-verdier verken er indikative for ikke-eksisterende risiko for prostatakreft eller gunstig prostatakreftpatologi.
Studien vår er ikke blottet for begrensninger. På grunn av henvisningskarakteren til befolkningen vår, kunne det ikke identifiseres noe systematisk henvisningsmønster hos pasienter med lite bemerkelsesverdige funn av digital rektal undersøkelse. Det er betryggende at flertallet av pasientene som inngår i den nåværende studien, hadde unremarkable funn av digital rektal undersøkelse (74%). Derfor ble flertallet av biopsier ikke utført på grunn av mistenkelige funn av digital rektal undersøkelse. Videre indikerte analysene våre som var begrenset til pasienter med unremarkable digitale rektale undersøkelsesfunn den samme AUC for% gratis PSA (0,68 mot 0,68) og en lignende frekvens av prostatakreft (19,3% mot 23,0%), som registrert i hele gruppen. Datasettet vårt ga ikke PSA-hastighet eller PSA-doblingstid som prediktorer, noe som kan betraktes som en annen begrensning. Disse to variablene kan representere nyttige verktøy for risikostratifisering av prostatakreft i lave PSA-områder, og en direkte sammenligning mellom% fri PSA og disse modifiserte PSA-skjemaene ville ha vært interessant. 25, 26 Tidligere rapporter om PSA-hastighet viste imidlertid at PSA-hastighet var ikke en uavhengig prediktor for prostatakreft ved biopsi hos PCPT-pasienter.16 Derfor ble PSA-hastighet ikke inkludert i Thompson et al-modellen.16 Dessuten er PSA-hastighet og PSA-doblingstid vanskelig å beregne og krever langsiktig PSA-følge ‐Up.27 Følgelig vil denne informasjonen ikke være tilgjengelig for menn som presenterer for sin første PSA-måling. Mangelen på en ekte ekstern validering av modellene er en annen begrensning. En modellutvikling i Hamburg-datasettet og en modellvalidering i Milan-datasettet kan ha vært et alternativ; på grunn av det lave antallet pasienter i datasettet i Milano var det imidlertid ikke pålitelig med en pålitelig validering. Vi utførte derfor bare modellutvikling og intern validering ved bare å starte i det kombinerte datasettet. Endelig var ingen sentralisert patologianalyse tilgjengelig, og variasjon mellom sentrene kan ikke utelukkes. Det er imidlertid usannsynlig at en sentralisert patologianalyse ville ha endret resultatene vesentlig, da hovedendepunktet for den nåværende studien var påvisning av prostatakreft ved biopsi. Til tross for disse begrensningene, gir studien viktige nye funn relatert til screening av prostatakreft og tidlig påvisning av menn med tPSA ≤2,5 ng / ml.
Konklusjoner
Risikoen for prostatakreft kan ikke utelukkes hos pasienter med tPSA ≤2,5 ng / ml. De eneste informative prediktorene for prostatakreft ved første biopsi hos disse mennene er% gratis PSA og digital rektal undersøkelse. Derfor bør rutinemessig bruk av% gratis PSA anbefales på det sterkeste i screening av prostatakreft eller tidlig oppdagelsesarbeid for bedre risiko å stratifisere sannsynligheten for prostatakreft ved biopsi.