Tidlig i 2016 fant Loughran seg på Johns Hopkins-kontoret til Mohammad Khoshnoodi, en assisterende professor i nevrologi. Her fikk han omsider en grundig opparbeidelse. «Dr. Khoshnoodi gjorde mye mer omfattende blodarbeid enn noen andre hadde gjort,» sier Loughran. «Han gjorde nerveledningsstudier for å se om jeg hadde skader på de store fibernervene, noe jeg ikke gjorde. Og han tok tre hudbiopsier fra beinet mitt. ” Ideen om å få ekstrakter av hudprøver hørtes merkelig ut først, sier Loughran. Men hvis det var det som var nødvendig, var han spill.
Teknikken med å bruke hudbiopsier for å vurdere perifer nevropati ble banebrytende på Johns Hopkins på begynnelsen av 1990-tallet av Justin McArthur, som nå er leder av Institutt for nevrologi og avdøde John Griffin, en av de mest kjente nevrologene i Johns Hopkins historie. En stor fordel med disse biopsiene er at de tillater objektiv, kvantifiserbar måling av nerveskade. De kan tas sekvensielt fra de samme stedene over en periode på måneder eller år, slik at forskere kan se nøyaktig hvordan pasientens nerver og deres støttestrukturer endres over tid, og hvordan nevrologisk skade påvirkes av endringer i pasientens underliggende tilstand (enten som er diabetes, cellegifteksponering eller noe annet).
Sekvensielle hudbiopsier har blitt et stadig kraftigere verktøy for å avdekke mysteriene ved nevropati. I fjor vår publiserte Khoshnoodi og fem Johns Hopkins-kolleger en mye diskutert studie i JAMA Neurology som ga noen provoserende funn. Studien vurderte hudbiopsier som ble tatt sekvensielt fra 52 pasienter med nevropati ved Johns Hopkins mellom 2002 og 2010, sammen med biopsier fra 10 friske frivillige for sammenligningsøyemed.
Studiens første slående funn var at pasienter med nedsatt glukoseregulering – en tilstand som ofte kalles prediabetes – så at nevropatiene deres utviklet seg like aggressivt som pasienter med fullblåst diabetes. Det andre funnet var at nerveskader økte like raskt på steder på pasientenes øvre lår som det gjorde på pasientens tær og føtter, der de faktisk oppfattet symptomene.
«Denne studien forsterker ideen om at tidlig nevropati har en tendens til å utvikle seg, «sier Michael Polydefkis 93, professor i nevrologi og papirets seniorforfatter.» Primærleger bør alltid ta det på alvor, selv om pasienten bare snakker om lett nummenhet. «
Det faktum at prediabetes kan forårsake nevropatier like alvorlig som fullverdig diabetes, er relativt kjent blant nevrologer og endokrinologer, sier Khoshnoodi, men det er ikke tilstrekkelig verdsatt av generalistleger i primærhelsetjenesten. Den sekvensielle hudbiopsistudien burde være en vekker, sier han. «Hvis vi venter til disse pasientene har storfiberneuropati, har vi unødvendig mistet tid og nervefunksjon,» sier han. «Dette er nok en grunn til å være aggressiv når det gjelder å kontrollere pasientenes glukosenivå.» > Venstre uten tilsyn, sier Polydefkis, kan perifer nevropati utvikle seg til mer alvorlige typer nevrologisk dysfunksjon, inkludert problemer med balanse, regulering av blodtrykk og vanskeligheter med å gå. I denne studien utviklet 14 av 52 pasienter med småfiberneuropati til mild storfiberneuropati, noe som betyr at ankelrefleksene deres ble redusert og de var mindre følsomme for vibrasjonene i en stemmegaffel. Slike problemer er ofte en opptakt til mer alvorlige underskudd i bevegelse og følelse. huden hans hadde en betydelig redusert tetthet av småfibre nerver – det klassiske tegn på perifer nevropati med små fibre.
Loughran sier at han var takknemlig for å få en endelig diagnose etter måneder med forvirring og angst. Selv om det for øyeblikket ikke er noen behandlinger som lett reverserer nevropati i Loughrans situasjon, kan perifer nevropati smerte lindres med forskjellige kombinasjoner av anfallsmedisiner, antidepressiva og opioide smertestillende midler. av disse stoffene kan kurere tilstanden eller til og med redusere progresjonen. Det som kan redusere utviklingen av nevropati – i det minste for mange pasienter – er korreksjon av den underliggende årsaken. Hvis pasientens nevropati primært skyldes diabetes eller prediabetes, kan streng kontroll av blodsukkernivået gjennom kosthold, trening og medisinering gjøre susen. Hvis nevropati er forårsaket av vitamin B12-mangel, er det vanligvis enkelt å rette opp. Hvis cellegift er skurken, kan det hende pasienten og hans eller hennes onkolog vil vurdere en endring i behandlingen.
«Hudbiopsier kan fortelle oss nøyaktig hvor mye nevropati du har, men de forteller oss ingenting om årsaken, «sier Ahmet Hoke, professor i nevrologi og en annen av studiens forfattere.» Blodarbeidet blir nøkkelen.Blodarbeidet hjelper oss med å etablere etiologien. ”
I tilfellet Loughran antydet blodarbeidet sterkt prediabetes. Han handler deretter. «Jeg har kuttet ut brus,» sier han, «og jeg prøver å komme tilbake til trening.»
For mange pasienter er det siste trinnet lettere sagt enn gjort. «Vi ber dem trene,» sier Polydefkis, «men trening kan være utålelig på grunn av den brennende smerten og elektriske støt i føttene. Derfor er det så viktig å finne den rette kombinasjonen av medisiner for å få nevropatisymptomene under kontroll. Disse medisinene vil ikke kurere nevropati, men de vil tillate pasienter å være mer aktive, noe som igjen hjelper med glukosekontroll når diabetes er en faktor. » Svømming og andre ikke-vektbærende øvelser er ofte de beste alternativene, legger Polydefkis til.
Hoke bemerker at den sekvensielle studien av hudbiopsi også belyser det fortsatt urolige spørsmålet om hvorfor akkurat diabetes og prediabetes har en tendens til å skade nerver. Noen teorier har understreket det faktum at de lengste sensoriske nevronene, som strekker seg helt fra ryggraden til tærne, har enorme metabolske behov på grunn av deres ekstreme forhold mellom overflate og volum. De metabolske dysfunksjonene forbundet med diabetes, ifølge denne teorien, gjør det vanskelig for de lange nevronene å balansere energibehovet, og til slutt slutter de å fungere ordentlig. Andre forskere har lagt vekt på en enklere, mer mekanisk modell. Diabetes, sier de, skader sakte blodårene som forsyner nervene oksygen og næringsstoffer. Diabetisk nevropati, i denne oppfatningen, er for det meste et problem med vaskulaturen.
Johns Hopkins-studiene har en tendens til å støtte metabolsk teori, sier Hoke og Polydefkis (skjønt begge legger til at vaskulær problemer sannsynligvis bidrar). «Det som er så interessant,» sier Hoke, «er at vi ser skader som er like ille i prediabetes som i diabetes. Det antyder at det ikke er den totale mengden glukose som forårsaker nevropati, men i stedet for at det er raske svingninger i glukosenivået. Det er noe med de svingningene som nervecellene ikke tåler. ”
Hva med pasienter som har fått diagnosen diabetes eller prediabetes, men ikke har noen symptomer på nevropati? «Hvis jeg var i den situasjonen, ville jeg være årvåken,» sier Polydefkis. «Det er grunn til å tro at nerveskader allerede forekommer hos slike pasienter. Jeg ville være veldig forsiktig med å prøve å holde glukosenivåene mine stabile. ”
Howell Todds historie begynte omtrent som Loughrans. Han trakk seg som universitetspresident i 2001, og flyttet til en 55 hektar stor gård i landlige Tennessee. Han gledet seg til å bruke dagene på å lese og avle. Ikke lenge etter pensjonering begynte han imidlertid å merke merkelig kribling i føttene da han trente på sin elliptiske trener.
«Først var det bare ubehagelig,» sier han. «Så begynte det å framgang. Det kom til det punktet at jeg våknet klokken 02:30 om morgenen med føttene flammende. ”
I 2012 fløy han til Johns Hopkins for en opparbeidelse. I likhet med Loughran hadde Todd hudbiopsier som tydelig indikerte perifer nevropati. I motsetning til Loughran viste Todd seg imidlertid ikke å ha noen identifiserbar underliggende årsak – ingen diabetes eller prediabetes, ingen hyperlipidemi, ingen B12-mangel. Hans er en av de rundt 20 prosent av perifere nevropati tilfeller som er klassifisert som idiopatiske.
Dette er tilfellene Polydefkis synes er mest frustrerende. Alt han kan gjøre som nevrolog er å foreslå medisiner for å holde symptomene i sjakk. (Han anbefalte Todd å starte et daglig regime med pregabalin og tramadol, en kombinasjon som Todd sier har tjent ham godt i fire år.)
Todd sier at han er glad han gjorde turen til Johns Hopkins, til og med hvis det ikke er noen mirakelkur for hånden. «Dr. Polydefkis hadde en utmerket sengemåte,» sier han. «Han og alle der tok seg tid til å snakke med meg. Jeg blir 73 i høst, og jeg kan fortsatt utføre vedlikeholdsarbeid på gården, så lenge jeg følger grensene mine. Jeg tror ikke jeg kunne ha gjort det uten medisinene han foreslo. ”
Selv om det for tiden ikke finnes noen behandlinger som lett reverserer perifer nevropati, ser forskerne på Johns Hopkins på en rekke potensielle molekylære mål for medisiner. og er også aktivt involvert i planleggingen av kliniske studier.
Hoke har studert medisiner som kan gi beskyttelse til kreftpasienters nerveceller før de begynner med cellegift. I 2014 screenet han og kollegene tusenvis av forbindelser fra et medikamentbibliotek fra Johns Hopkins. De oppdaget at etoksyquin – en antioksidant som noen ganger brukes som tilsetningsstoff for kjæledyr – ser ut til å beskytte nerver som er utsatt for paklitaksel og cisplatin, to av de mest beryktede nevrotoksiske kjemoterapeutiske medikamentene. De siste månedene har Hoke og Polydefkis også testet etoksyquin i dyremodeller for diabetisk nevropati, med lovende resultater.For å bringe disse studiene nærmere kliniske studier på mennesker, mottok teamet nylig en av de innledende tilskuddene fra Louis B. Thalheimer Fund for Translational Research, et nytt Johns Hopkins-forsøk på å akselerere utviklingen av universitetsfunn.
Polydefkis er også involvert i en internasjonal klinisk studie av en ny medisinering som kan være effektiv mot en sjelden og ødeleggende arvelig nevropatisk lidelse. Tilstanden, kjent som transthyretin familiær amyloid polyneuropati, rammer omtrent 10 000 mennesker over hele verden, vanligvis slående i middelalderen. som arver denne tilstanden, den har en misdannet struktur og klumper i nervene. Når disse avleiringene bygger seg opp, begynner perifere nerver å fungere, og pasienten opplever perifer nevropati. Sykdommen involverer til slutt sensoriske, motoriske og autonome nerver, og den er dødelig. ”
Den pågående kliniske studien vurderer en medisinering kjent som patisiran, som hemmer leverens produksjon av misdannede proteiner. Polydefkis og kollegene har en spesifikk rolle: å undersøke hudbiopsier sendt noen få måneder fra forsøksdeltakere over hele verden. «Vi har fått biopsier fra Brasil, fra Norge, fra alle slags steder,» sier Polydefkis. «Vi har sett noen dramatiske forbedringer over tid i nervene til disse pasientene. Det er et eksempel på en alvorlig form for perifer nevropati, en dødelig form, som ser ut til å endre seg for øynene våre. ”
Loughran har i mellomtiden meldt seg på en studie som vil følge nøye med på pasientenes nevropatiske status. , glukosekontroll, blodtrykk og et bredt utvalg av andre variabler, med tanke på å utvikle en dypere forståelse av hvordan disse faktorene påvirker hverandre.
«Symptomene mine forbedres gradvis,» sier han. «Jeg Jeg har endelig kommet til et punkt der jeg i det minste kan trene. Det var i utgangspunktet begge føttene – foran, bak, overalt. Nå er det tilbakeført til bare bunnen av føttene. Og nå som jeg har hørt om denne mulige prediabetes, kommer jeg tilbake til treningsstudioet. ”
Michael Polydefkis
«Vi har sett noen dramatiske forbedringer over tid på nervene til disse pasientene. Det er et eksempel på en alvorlig form for perifer nevropati, en dødelig form, som ser ut til å endre seg for øynene våre.»
For Mark E. Rubenstein, Its Personal
Mye av den nylige Johns Hopkins-forskningen om perifer nevropati, inkludert årets høyprofilerte studie av sekvensielle hudbiopsier, har vært økonomisk støttet av Mark E. Rubenstein, en emeritus fra The Johns Hopkins University og Johns Hopkins Medicine.
Denne typen gave er ikke noe nytt for Rubenstein. I flere tiår har han støttet flere linjer med medisinsk forskning ved Johns Hopkins. Denne er imidlertid mer personlig for ham enn andre, ettersom han selv har kjempet mot en av de alvorligste typene diabetisk nevropati.
Rubenstein, som går av med pensjon d i 2004 som administrerende direktør i Rubenstein Company, et stort kommersielt eiendomsselskap, ble diagnostisert med type 2-diabetes for mer enn 40 år siden. Han har lang erfaring med vanlige symptomer på diabetisk nevropati, inkludert nummenhet, prikking og skuddsmerter i føttene. I 2011 blomstret disse symptomene plutselig til noe mye mer alvorlig. «I løpet av to uker gikk jeg ned 15 kilo,» sier han, «og musklene i venstre ben begynte å kaste bort.»
Dette var kjennetegnene på diabetisk amyotrofi, som noen ganger er kjent som Bruns-Garland syndrom. Tilstanden faller ofte alene, men fører noen ganger til fullstendig lammelse i det berørte lemet. Rubenstein besøkte Michael Polydefkis på Johns Hopkins, som foreskrev nye medisiner for å håndtere smertene, og, enda viktigere, henviste Rubenstein til kyndige fysioterapeuter for et treningsprogram som tillot ham å gjenoppbygge den tapte muskelen i benet.
«Han er en fantastisk lege,» sier Rubenstein. «Han har stor empati for pasienter. Han fikk meg virkelig gjennom dette. ”
Polydefkis er på sin side takknemlig for forskningsstøtten Rubenstein har gitt de siste årene. «For et ambisiøst program som vårt,» sier han, «gjør det en enorm forskjell å ha denne typen åpen støtte.»
Ahmet Hoke
«Hudbiopsier kan fortelle oss nøyaktig hvor mye nevropati du har, men de forteller oss ingenting om årsaken. Blodarbeidet blir nøkkelen.»