Historie om aspirin

Det største vendepunktet for salisylatmedisiner kom i 1763, da et brev fra den engelske kapellanen Edward Stone ble lest på et møte med Royal Society, som beskriver den dramatiske kraften ved ekstrakt av pilbark for å kurere ague – en dårlig definert konstellasjon av symptomer, inkludert intermitterende feber, smerte og utmattelse, som primært refererte til malaria. Inspirert av doktrinen om underskrifter for å søke etter behandling for agues nær brakkvannet som var kjent for å forårsake det, hadde Stone smakt på barken til et tre i 1758 og lagt merke til en strenghet som minner om standard – og dyr – ague kur av Peruansk bark. Han samlet, tørket og pulveriserte en betydelig mengde pilbark, og i løpet av de neste fem årene testet den på en rekke mennesker som var syke med feber og smertestillende. I sitt brev rapporterte Stone konsistent suksess og beskrev effektene av seljeekstrakt som identisk med peruansk bark, men litt mindre kraftig. (Faktisk var den aktive ingrediensen i peruansk bark kinin, som angrep den smittsomme årsaken til malaria, mens aktiv ingrediens i seljeekstrakt, salicin, lindret symptomene på malaria, men klarte ikke å kurere det.) Stens brev (feilaktig tilskrevet Edmund snarere enn Edward Stone) ble skrevet ut i filosofiske transaksjoner, og ved slutten av 1700-tallet ble pilen få popularitet som en billig erstatning for peruansk bark .:17–34

På 1800-tallet, da den unge disiplinen organisk kjemi begynte å vokse i Europa, forsøkte forskere å isolere og rense de aktive komponentene til mange medisiner, inkludert pilbark. Etter mislykkede forsøk fra italienske kjemikere Brugnatelli og Fontana i 1826, oppnådde Johann Buchner relativt rene salicinkrystaller i 1828; året etter utviklet Henri Leroux en annen prosedyre for å utvinne beskjedne utbytter av salicin. I 1834 oppdaget den sveitsiske farmasøyten Johann Pagenstecher hva han trodde var et nytt smertedempende stoff, isolert fra det vanlige middelet til engsøt (Spiraea ulmaria, nå kalt Filipendula ulmaria). I 1838 fant den italienske kjemikeren Raffaele Piria en metode for å oppnå en sterkere syreform av pilekstrakt, som han kalte salisylsyre. Den tyske kjemikeren som hadde jobbet med å identifisere Spiraea-ekstraktet, Karl Jacob Löwig, skjønte snart at det faktisk var den samme salisylsyren som Piria hadde funnet .:38–40

Salisylatmedisiner – inkludert salisin, salisylsyre og natriumsalisylat – var vanskelige og bortkastede å utvinne fra planter, og i 1860 utarbeidet Hermann Kolbe en måte å syntetisere salisylsyre på .:48 I løpet av slutten av 1800-tallet vokste bruken av salisylater betydelig, og leger visste i økende grad hva de kunne forvente av disse medisinene: reduksjon av smerte, feber og betennelse. Imidlertid begrenset de ubehagelige bivirkningene, spesielt gastrisk irritasjon, deres nytteverdi: 46–55, det samme gjorde deres intense bitterhet. På 1880-tallet var den tyske kjemiske industrien, som startet opp med den lukrative utviklingen av fargestoffer fra kulltjære, forgrenet for å undersøke potensialet i nye tjæreavledede medisiner.: 40–46 Vendepunktet var adventen til Kalle & Selskapets Antifebrine, den merkede versjonen av det velkjente fargestoffderivatet acetanilid – de feberreduserende egenskapene ble oppdaget ved et uhell i 1886. Antifebrines suksess inspirerte Carl Duisberg, forskningssjef i det lille fargestofffirmaet Friedrich Bayer & Company, for å starte et systematisk søk etter andre kjemiske feberreduserende midler. Bayer-kjemikere utviklet snart fenacetin, etterfulgt av beroligende midler Sulfonal og Trional.: 62–65

Syntese av acetylsalisylsyre Rediger

Etter å ha tatt kontroll over Bayers samlede ledelse i 1890, begynte Duisberg å utvide selskapets medisinforskningsprogram. Han opprettet en farmasøytisk gruppe for å lage nye medisiner, ledet av den tidligere universitetskemikeren Arthur Eichengrün, og en farmakologigruppe for testing av medisinene, ledet av Heinrich Dreser (startet i 1897, etter perioder under Wilhelm Siebel og Hermann Hildebrandt). I 1894 ble den unge kjemikeren Felix Hoffmann med i farmasøytisk gruppe. Dreser, Eichengrün og Hoffmann ville være nøkkelfigurene i utviklingen av acetylsalisylsyre som stoffet Aspirin (selv om deres respektive roller har vært gjenstand for en del strid) .: 65–68

I 1897 startet Hoffmann arbeider for å finne en mindre irriterende erstatning for salisylsyre. Det er generelt akseptert at han vendte seg til denne ideen fordi faren hans fikk bivirkningene av å ta natriumsalisylat mot revmatisme.: 68

I 1853 hadde Charles Frédéric Gerhardt publisert de første metodene for å fremstille acetylsalisylsyre.:46–48 I løpet av sitt arbeid med syntesen og egenskapene til forskjellige syreanhydrider blandet han acetylklorid med et natriumsalt av salisylsyre (natriumsalisylat). En kraftig reaksjon fulgte, og den resulterende smelten stivnet snart. Siden det ikke eksisterte noen strukturteori på den tiden, kalte Gerhardt forbindelsen, fikk han «salisyleddiksyreanhydrid» (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Da Gerhardt prøvde å oppløse det faste stoffet i en fortynnet løsning av natriumkarbonat, spaltes det umiddelbart til natriumsalter av salisylsyre og eddiksyre. I 1859 fikk en østerriksk kjemiker, Hugo von Gilm, analytisk ren acetylsalisylsyre (som han kalte acetylierte Salicylsäure, acetylert salisylsyre) ved en reaksjon av salisylsyre og acetylklorid. I 1869 gjentok Schröder, Prinzhorn og Kraut både Gerhardts (fra natriumsalisylat) og von Gilms (fra salisylsyre) synteser og konkluderte med at begge reaksjonene ga den samme forbindelsen – acetylsalisylsyre. (Prinzhorn er kreditert i avisen for å ha utført eksperimentene.) De skulle først tildele den den riktige strukturen med acetylgruppen koblet til fenolisk oksygen.

Det er sannsynlig at Hoffmann gjorde som de fleste kjemikere har gjort alltid gjort, startende med å studere litteraturen og gjenskape de publiserte metodene.: 70 10. august 1897 (ifølge laboratorieheftene) fant Hoffmann en bedre metode for å lage ASA, fra salisylsyre som er tilbakeløpsk med eddiksyreanhydrid.:69–71: 25

Eichengrün sendte ASA til Dresers farmakologigruppe for testing, og de første resultatene var veldig positive. Neste trinn ville normalt vært kliniske studier, men Dreser motsatte seg videre undersøkelse av ASA på grunn av salisylsyre. s rykte for å svekke hjertet – muligens en bivirkning av de høye dosene som ofte brukes til å behandle revmatisme. Dresers gruppe var snart opptatt av å teste Felix Hoffmanns neste kjemiske suksess: diacetylmorfin (som Bayer-teamet snart stemplet som heroin på grunn av den heroiske følelsen det ga dem). Eichengrün, frustrert over Dresers avvisning av ASA, dro direkte til Bayers Berlin-representant Felix Goldmann for å arrangere lavprofilforsøk med leger. Selv om resultatene av disse forsøkene også var veldig positive, uten rapporter om de typiske salisylsyrekomplikasjonene, la Dreser fremdeles ut. Carl Duisberg grep imidlertid inn og planla full testing. Snart innrømmet Dreser ASAs potensial, og Bayer bestemte seg for å fortsette med produksjonen. Dreser skrev en rapport om funnene for å gjøre kjent det nye stoffet. I det utelatt han enhver omtale av Hoffmann eller Eichengrün.: 71–74: 25–26 Han ville også være den eneste av de tre som mottok royalty for stoffet (for å teste det), siden det ikke var kvalifisert for noe patent som kjemikerne måtte ha tatt ut for å lage det. utelukkende til Hoffmann.:71–74:22–26

Kontroversen om hvem som først og fremst var ansvarlig for aspirins utvikling spredte seg gjennom mye av det tjuende århundre og inn i det tjueførste. Selv om aspirinens opprinnelse var i akademisk forskning og Bayer var ikke den første som syntetiserte den, fra og med 2016 beskrev Bayer fortsatt Hoffman som å ha «oppdaget et smertestillende, febersenkende og betennelsesdempende stoff.» Historikere og andre har også utfordret Bayers tidlige beretninger om Bayers syntese, der Hoffmann først og fremst var ansvarlig for Bayers gjennombrudd. I 1949, kort før hans død, skrev Eichengrün en artikkel, «Fifty Years of Asprin», og hevdet at han ikke hadde fortalt Hoffmann formålet med sin forskning, noe som betyr at Hoffmann bare gjennomførte Eichengrün forskningsplan, og at stoffet ville har aldri gått til markedet uten hans ledelse. Denne påstanden ble senere støttet av forskning utført av historikeren Walter Sneader. Axel Helmstaedter, generalsekretær for International Society for the Pharmacy History, satte deretter spørsmålstegn ved nyheten om Sneaders forskning, og bemerket at flere tidligere artikler diskuterte detaljene Hoffmann – Eichengrün-kontroversen. Bayer motarbeidet Sneader i en pressemelding om at ifølge opptegnelsene hadde Hoffmann og Eichengrün like stillinger, og Eichengrün var ikke Hoffmanns veileder. Hoffmann ble oppkalt på US Patent som oppfinneren, noe Sneader ikke nevnte. Eichengrün, som forlot Bayer i 1908, hadde flere muligheter til å hevde prioriteten og hadde aldri før 1949 gjort det; han verken hevdet eller mottatt noen prosentandel av overskuddet fra salg av aspirin.

Navngi stoffetEdit

Navnet Aspirin stammer fra navnet på kjemikaliet ASA — Acetylspirsäure på tysk.Spirsäure (salisylsyre) ble oppkalt etter engsweetplanten, Spirea ulmaria, som den kunne stamme fra .:40 Aspirin tok a- for acetyleringen, -spir- fra Spirsäure, og la til -in som et typisk legemiddelnavn som slutter for det er lett å si. I den siste runden med navneforslag som sirkulerte gjennom Bayer, kom det ned til Aspirin og Euspirin; Aspirin, fryktet de, kan minne kunder om ambisjon, men Arthur Eichengrün hevdet at Eu- (som betyr «bra») var upassende fordi det vanligvis indikerte en forbedring i forhold til en tidligere versjon av et lignende stoff. Siden selve stoffet allerede var kjent, hadde Bayer til hensikt å bruke det nye navnet for å etablere stoffet sitt som noe nytt; i januar 1899 slo de seg ned på Aspirin.:73:27

Rettigheter og salg Rediger

Under Carl Duisbergs ledelse var Bayer fast forpliktet til standardene for etiske medisiner, i motsetning til Patentmedisiner Etiske medikamenter var medikamenter som bare kunne oppnås via apotek, vanligvis med resept fra lege. Å reklamere for legemidler direkte til forbrukere ble ansett som uetisk og motarbeidet sterkt av mange medisinske organisasjoner. det var domenet til patentmedisiner. Derfor var Bayer begrenset til å markedsføre Aspirin direkte til leger.: 80–83

Da produksjonen av Aspirin begynte i 1899, sendte Bayer ut små pakker med legemidlet til leger, farmasøyter og sykehus, og ga dem råd om Aspirin bruker og oppfordrer dem til å publisere om stoffets effekter og effektivitet. Da positive resultater kom inn og entusiasmen vokste, søkte Bayer å sikre patent og varemerke der det var mulig. Det var ikke kvalifisert for patent i Tyskland (til tross for at det ble akseptert kort før avgjørelsen ble opphevet), men Aspirin ble patentert i Storbritannia (arkivert 22. desember 1898) og USA (US patent 644 077 utstedt 27. februar 1900). Det britiske patentet ble omgjort i 1905, det amerikanske patentet ble også beleiret, men ble til slutt opprettholdt .:77–80

I møte med økende lovlig og ulovlig konkurranse for den globalt markedsførte ASA, jobbet Bayer for å sementere forbindelsen mellom Bayer og aspirin. En strategi den utviklet var å bytte fra distribusjon av aspirinpulver til farmasøyter for å presse til pilleform til distribusjon av standardiserte tabletter – komplett med den særegne Bayer-krysslogoen. I 1903 opprettet selskapet et amerikansk datterselskap med en ombygd fabrikk i Rensselaer, New York, for å produsere Aspirin til det amerikanske markedet uten å betale importavgift. Bayer saksøkte også de mest alvorlige patentkrenkerne og smuglerne. Selskapets forsøk på å holde på salget av aspirin oppmuntret kritikk fra muckraking journalister og American Medical Association, spesielt etter Pure Food and Drug Act fra 1906 som forhindret at varemerkebeskyttede medisiner ble oppført i United States Pharmacopeia; Bayer oppførte ASA med en med vilje. kronglete generisk navn (monoeddiksyreester av salisylsyre) for å motvirke leger som henviser til annet enn aspirin.: 88–96:28–31