Del
Lipoprotein (a), eller Lp (a), er en særegen partikkel med to komponenter: en lipoproteinkjerne som ligner LDL, sammen med et skall som inneholder apolipoprotein (a), eller apo (a). Det er også særegent for å ha blitt kalt en av de siste grensene innen lipidbehandling – og med god grunn. Forhøyede nivåer av Lp (a) i blodet skyldes primært genetiske variasjoner i LPA-genet som koder for apo (a) og kan ikke senkes av diett, trening eller nåværende lipidsenkende terapier.
A double whammy
«Ved å kombinere de aterosklerotiske effektene av LDL med de protrombotiske effektene av apo (a), gir forhøyet Lp (a) i hovedsak en dobbel whammy av skadelige aterotrombotiske effekter til berørte individer,» forklarer Steven Nissen, MD , Chief Academic Officer of Cleveland Clinics Heart & Vascular Institute.
Disse effektene manifesterer seg som en økt risiko – og ofte et akselerert forløp – av hjerte- og karsykdommer, spesielt prematur hjerteinfarkt (MI), venøs tromboembolisme og forkalkende aortastenose.
Interessant, til tross for fremgangen med å redusere LDL-C de siste tre tiårene, er det fortsatt en delmengde av pasienter hvis LDL-C-nivå ikke fall som forventet etter optimal behandling med statiner eller annen lipidsenkende medisin ikasjoner. I noen av disse tilfellene av såkalt statinresistens er den skyldige et veldig høyt nivå av Lp (a), noe som bidrar til laboratoriemålte nivåer av LDL-C.
Omfang og omfang av risiko
Normale Lp (a) nivåer anses å være mindre enn 25 mg / dL, med betydelig risiko for aterotrombotiske hendelser som begynner på nivåer mellom 50 og 70 mg / dL og stiger deretter. Og den risikoen er slett ikke sjelden: 64 millioner amerikanske innbyggere har et Lp (a) nivå på 60 mg / dL eller høyere. Over 3 millioner har nivåer på 180 mg / dL eller mer, noe som gir ekstremt høy risiko.
Til tross for slike utbredte og betydelige kliniske innsatser, måles Lp (a) nivåer sjelden i klinisk praksis, hovedsakelig fordi det har ikke vært noen effektive Lp (a) -nedsettende farmakoterapier hittil. Dette inkluderer statiner, som faktisk kan øke Lp (a) -nivåene.
Dette fraværet av terapier vil sannsynligvis snart ta slutt, takket være en eller flere gendempende tilnærminger til Lp (a) reduksjon nå under etterforskning.
Å ta en antisense-oligonukleotidtilnærming
Tilnærmingen som ligger lengst sammen, innebærer antisense-oligonukleotid (ASO) -terapi og er fokus for en nylig lansert internasjonal fase 3-studie med Cleveland Clinic koordinerende senter, Dr. Nissen som studieleder og Cleveland Clinic Co-Section Head of Preventive Cardiology, Leslie Cho, MD, som hovedforsker.
«ASO-tilnærmingen til gendemping involverer enkeltstrenget DNA som binder seg til messenger-RNA, som deretter blir nedbrutt slik at meldingen om å produsere apo (a) aldri blir overført, «forklarer Dr. Nissen (se figur).» Det er som om du slår av LPA-genet som er ansvarlig for forhøyet Lp ( a) nivåer. ”
Figur. Virkningsmekanisme for Lp (a) antisense-terapi. Antisense-oligonukleotidet (ASO) er en DNA-lignende streng som kombineres med messenger-RNA som er ansvarlig for produksjon av apolipoprotein (a), eller Apo (a). Komplekset av Apo (a) og ASO blir deretter nedbrutt av RNases. I fravær av Apo (a), kan ikke Lp (a) -partikkelen settes sammen, og sirkulasjonsnivåene faller med opptil 80%.
Han bemerker at den spesialiserte ASO-behandlingen, kjent som APO (a) -LRx, er konjugert med N-acetyl-galaktosamin (GalNAc3), en effektiv ligand for asialoglykoproteinreseptoren på overflaten av hepatocytter. «Denne tilnærmingen hjelper terapien til å akkumuleres i leveren, slik at den ikke ligger mye i sirkulasjonen, noe som minimerer potensielle bivirkninger,» sier han.
Konjugering med GalNAc3 økte terapiens potens opp til 30- brett den over for foreldrene ASO, noe som gir mye lavere dosering og forbedret toleranse. I nylig publiserte fase 2-forsøksdata hos 286 pasienter (N Engl J Med. 2020; 382: 244-255), 20 mg APO (a) -LRx en gang i uken reduserte plasma Lp (a) nivåer med et gjennomsnitt på 80% uten nevneverdige sikkerhetsproblemer.
En fire-årig klinisk utprøving
Den nye fase 3-studien som Dr. Nissen er styreleder, kjent som Lp (a) HORIZON (NCT04043552), har som mål å definitivt vurdere effekten og sikkerheten til APO (a) -LRx blant 7680 pasienter over hele verden. Deltakerne vil ha etablert kranspulsårssykdom og falle i en av to Lp ( a) sjikt: ≥70 mg / dL og ≥90 mg / dL.De vil motta optimal bakgrunnsbehandling, inkludert statiner, og bli randomisert til fire års behandling med enten placebo eller APO (a) -LRx 80 mg gitt ved subkutan injeksjon en gang per måned.
Lp (a) HORIZON er en utfallsforsøk, med det primære tiltaket tid til første forekomst av det sammensatte endepunktet for kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag eller presserende koronar revaskularisering som krever sykehusinnleggelse. Resultatene vil bli evaluert for begge lagene av baseline Lp (a) nivåer (≥70 og ≥90 mg / dL). Studien er ferdig forventet i 2024.
«Dette er en prøve med enorme folkehelsemessige konsekvenser,» bemerker Dr. Nissen. «Reduksjon av Lp (a) representerer faktisk en av de siste grensene innen lipidbehandling. Vi er optimistiske når denne undersøkelsen kommer i gang. ”
Del
- antisense oligonukleotid dyslipidemia lipoprotein (a) Lp (a)