23. juli 2018

Er Macrobid Safe i 1. trimester graviditet?

Bakgrunn: I 2011 ga American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) en komitéuttalelse advarsel mot bruk av nitrofurantoin (Macrobid) i løpet av første trimester av svangerskapet på grunn av den opplevde risikoen for økt frekvens av medfødte abnormiteter ved bruken (Committee Opinion 2017). Mens komiteen fortsatte å anbefale at nitrofurantoin ble brukt som førstelinje i løpet av andre og tredje trimester, uttalte de at det bare skulle anses hensiktsmessig i første trimester når ingen andre passende alternative antibiotika var tilgjengelige. Selv om denne anbefalingen ser ut til å ha gått sakte inn i beredskapsmedisinsk samfunn, har økende bevissthet ført til klinisk frykt i tilførselen av nitrofurantoin.

Klinisk spørsmål: Skal nitrofurantoin brukes i empirisk behandling av første trimester urinveisinfeksjoner?

Litteraturgjennomgang:

Studie nr. 1: Crider, Cleves og Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (Sitert i ACOG Committee Opinion)

• USA-basert case control study ved hjelp av spørreskjemaer.
• Case- og control-mødre ble intervjuet telefonisk på engelsk eller Spansk som brukte et databasert spørreskjema 6 uker til 24 måneder etter fødselen.
• Mødre spurte om de hadde UTI når som helst fra 1 måned før unnfangelsen til slutten av den tredje måneden av svangerskapet, og hvilket antibiotika de ble foreskrevet.
  • Spesifikke navn på antibiotika ble lest for mødre for å hjelpe dem med å huske hvilke antibiotika de ble foreskrevet. Mødre måtte da huske timing og varighet, men ikke doseringsinformasjon.
• Ingen verifisering av studieforfatterne av tidslinjen eller nøyaktigheten av pasientens tilbakekalling.
• Mødre som ikke visste om de ble eksponert, eller var usikre på tidspunktet for eksponering, ble ekskludert fra analysen.
• Deltakelsesraten var moderat, med 70,5% av mødrene i saken og 67,2% av kontrollmødrene.
• Totalt 150 tilfelleeksponeringer for nitrofurantoin.
• 66 analyser av fødselsskader.
  • Nitrofurantoin assosiert med økt risiko for 4 fødselsskader: anoftalmi eller mikroftalmos (ELLER 3,7; 95% KI, 1.1-12.2), hypoplastisk venstre hjertsyndrom (OR 4,2; 95% KI, 1,9-9,1), atrialseptumdefekter (ELLER 1,9; 95% KI, 1,1-3,4) og leppe med kløft i ganen (ELLER 2.1; 95% KI, 1,2-3,9)
  • Økt risiko for fødselsskader også identifisert med penicilliner (mangel på mellomkroppene) og cefalosporiner (atriale septumdefekter), men ingen økt frekvens av fødselsskader identifisert med tetracyklinbruk. Merk: tetracykliner ble klassifisert som kategori D-positive bevis for menneskelig fosterrisiko.
• Ta med deg poeng: Denne studien var mangelfull av uforsonlig tilbakekallingsskjevhet, inkluderte et relativt lite antall total eksponering for nitrofurantoin-tilfeller. Det mangler ansiktsgyldighet, gitt at tetracykliner (et kjent teratogen) så ut til å være assosiert med mindre bivirkninger enn penicilliner eller cefalosporiner.

Studie nr. 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (Sitert i CDC bulletin)

• USA-basert case control study ved hjelp av spørreskjemaer.
• Case- og control-mødre ble intervjuet telefonisk på engelsk eller spansk ved å bruke et datamaskibasert spørreskjema 6 uker til 24 måneder etter fødselen.
• Mødre spurte om de hadde UTI når som helst fra 3 måneder før unnfangelse til fødsel, og hvilket antibiotikum de ble foreskrevet.
• Ingen verifisering av studieforfattere av tidslinjen eller nøyaktigheten av pasientens tilbakekalling.
• Lav deltakelsesrate, med 67% av mødrene i saken og 64% av kontrollmødrene.
• Totalt 60 tilfelleeksponeringer for nitrofurantoin.
• 22 analyser av fødselsdefektassosiasjoner.
  • Ingen signifikant økning i risiko bortsett fra 1: økt risiko for orale spalter (OR 1,97; 95% KI, 1,10-3,53) , som skjedde hos 37 pasienter.
• Det ble ikke observert noen økt risiko blant 21 andre kategorier, inkludert den orale kløven undergrupper av kløft gane og kløft leppe – bare når disse undergruppene ble kombinert oppfylte resultatet statistisk signifikans.
• Forfatterne bemerket at individuelle fødselsskader er sjeldne, og absolutt risiko bør føre til beslutninger om behandling.
• Ta med hjem: Dette var en ekstremt liten studie, på samme måte mangelfull av tilbakekallingsskjevhet.

Studie nr. 1 og studie nr. 2 er begge case-control studier, som vanligvis er en nyttig studiedesign for sjeldne forekomster eller når det er en lang ventetid mellom eksponering og sykdomsmanifestasjon (f.eksantibiotikaksponering i 1. trimester og påfølgende utvikling av fødselsskader), men de er av natur utsatt for seleksjons- og observasjonsforstyrrelser, og er utsatt for vanskelige å kontrollere forvirrende personer (andre eksponeringer eller bidragsytere som kan redegjøre for de observerte fødselsskader) . For eksempel kunne pasientene i disse studiene ikke huske detaljer om andre reseptfrie medisiner som ble brukt – en potensielt stor forvirrer når det gjelder vanlige OTC-medisiner knyttet til fødselsskader, for eksempel NSAID. Videre, selv om pasienter ofte er kontrollmatchede, er det ikke mulig å avgjøre om fødselsskader er assosiert med eksponeringen (antibiotika) eller den underliggende sykdommen (urinveisinfeksjon). Til slutt tillater ikke case-control studier bestemmelse av forekomst og kan ikke bestemme årsakssammenhenger mellom eksponering og utfall (kun assosiasjoner).

Studie nr. 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren og Koren. Obstetrics and Gynecology, 2013.

• Norsk befolkningsbasert kohortestudie.
• 180,120 totale graviditeter ble analysert, inkludert 5794 nitrofurantoineksponeringer (1334 i første trimester).
  • Informasjon om eksponering for antibiotika ble hentet fra den norske reseptdatabasen. Det ble antatt at pasientens utleverte antibiotika ble konsumert, og dette ble regnet som eksponering for antibiotika.
• Pasienter utsatt for nitrofurantoin var «sykere» – mer sannsynlig å røyk under graviditet og å ikke ta folsyre før og under graviditet sammenlignet med ikke-eksponerte kvinner i kontrollgruppen.
• Det var ingen sammenheng med store misdannelser (OR 0,79; 95% KI 0,55-1,13) eller med en kardiovaskulær misdannelse (OR 0,95; 95% KI 0,55-1,64) blant kvinner som hadde fått utdelt nitrofurantoin i løpet av første trimester sammenlignet med ikke-eksponerte kvinner i kontrollgruppen.
• Det var ingen sammenheng mellom eksponering for bruk av nitrofurantoin. i første trimester og risikoen for noen av de 11 forhåndsdefinerte spesifikke misdannelsene.
  • Ingen av de 1.334 eksponeringene for nitrofurantoin i første trimester utviklet en oral kløft.
• Take Home Point: I denne store befolkningsnivåstudien var ikke bare nitrofurantoin assosiert med økt risiko for medfødte misdannelser, utviklet ikke en eneste eksponert pasient en oral kløft.

Studie # 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Klinisk farmakologi, 2013

• Israelsk befolkningsbasert kohortestudie.
• Totalt 105 492 graviditeter ble analysert, inkludert 1319 nitrofurantoineksponeringer i løpet av første trimester.
  • Informasjon om fødselsskader og nitrofurantoineksponering hentet fra fire sammenkoblede databaser, inkludert HMO-poster (dekker 70% av distriktets befolkning) og regionsykehuset (utfører 98% av regionens leveranser).
• Det var ingen sammenheng mellom eksponering for nitrofurantoinbruk i første trimester og risikoen for medfødte misdannelser.
  • Ingen av de 1.319 nitrofurantoineksponerte pasientene utviklet en oral spalte.
• Take Home Point: I nok en annen stor populasjonsnivåstudie var nitrofurantoin igjen ikke forbundet med økt risiko for medfødte misdannelser, og ikke en eneste eksponert pasient utviklet en oral spalte.

Studie 3 og Studie 4 er begge kohortestudier, som alltid er begrenset av infor informasjon tilgjengelig i postene som brukes til gjennomgang, som kan være ufullstendige eller unøyaktige. For eksempel brukte begge studiene egenrapportering av røykestatus (en notorisk underrapportert forvirrer) for kontrolldata. Kohortstudier er også utsatt for betydelig forvirring. I begge studiene er det ingen garanti for at det antibiotika som er foreskrevet / fylt ble tatt i det hele tatt, eller for hele varigheten det ble foreskrevet.

Takeaway: Alle fire studiene som undersøker sammenhengen mellom nitrofurantoin og fødselsskader er observasjonsstudier . Disse forsøkene er utsatt for å huske skjevheter og ukontrollerbare forvirrende, og den virkelige forekomsten av sjelden sykdom er ofte vanskelig å undersøke. Ikke desto mindre er det ingen overbevisende bevis for noen signifikant risiko for fosteravvik ved bruk av nitrofurantoin i første trimester.

Hvorfor det betyr noe: Urinveisinfeksjoner kompliserer opptil 10% av svangerskapet, og ubehandlet og underbehandlet infeksjoner har vært assosiert med lav fødselsvekt, for tidlig fødsel og nyfødt sepsis (Delzell 2010). Mens cephalexin (anbefalt første linje i UTI i første trimester av ACOG) vanligvis er effektiv i de fleste urinveisinfeksjoner, øker motstanden til noen isolater mot cefalosporiner, samt grampositive organismer som cephalexin ikke har aktivitet på – som E. faecalis, som representerte opptil 12% av kulturer i en nylig undersøkelse (Huttner 2018) – gjelder.Det er absolutt sannsynlig at pasienter med nylig bruk av antibiotika eller hos hvem testing indikerer mangel på urinnitritter (noe som tyder på økt sannsynlighet for E. faecalis-infeksjon (Larson 1997) (Weisz 2010)), er sannsynlig at risikoen for underbehandlet infeksjon oppveier muligheten. av medfødt misdannelse.

Anbefaling: ACOG-komiteens uttalelse som anbefaler å holde tilbake nitrofurantoin, med mindre alternative midler er utilgjengelige, bør vurderes på nytt. Legevakter bør ha en lav terskel for å foreskrive nitrofurantoin til pasienter med urinveisinfeksjoner i første trimester av svangerskapet, spesielt når det er mistanke om cefalosporinresistente organismer – det vil si pasienter med nylig antibiotikabruk, tidligere resistente organismer eller nitritt negative urinalyser. Delt beslutningstaking og dokumentasjon av klinisk bekymring kan forene denne beste praksisen med ACOG-uttalelsen.

1. Komité for obstetrisk praksis. «Komiteens uttalelse nr. 717: Sulfonamider, nitrofurantoin og risiko for fødselsskader.» Obstetrics and gynecology 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. «Antibakteriell medisinbruk under graviditet og risiko for fødselsskader: National Birth Defects Prevention Study.» Arkiv for pediatri & ungdomsmedisin 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C., et al. «Forening mellom antibiotikabruk blant gravide kvinner med urinveisinfeksjoner i første trimester og fødselsskader, National Birth Defects Prevention Study 1997-2011.» Fødselsdefektforskning Del A: Klinisk og molekylær teratologi 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig, et al. «Neonatal outcomes after gestational exposure to nitrofurantoin.» Obstetrik & Gynekologi 121.2, DEL 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. «Eksponering for nitrofurantoin i løpet av første trimester av svangerskapet og risikoen for store misdannelser.» The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. «Urinveisinfeksjoner under graviditet.» Am Fam-lege 61.3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela, et al. «Effekt av 5-dagers nitrofurantoin vs enkeltdose fosfomycin på klinisk oppløsning av ukomplisert nedre urinveisinfeksjon hos kvinner: En randomisert klinisk studie.» Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et al. «Kan nitritresultater i urinen brukes til å veilede antimikrobielt valg for urinveisinfeksjon ?.» The Journal of emergency medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook og Rodrick K. Lim. «Tilstedeværelsen av urinnitritter er en betydelig prediktor for følsomhet for urinveisinfeksjon hos barn for første og tredje generasjons cefalosporiner.» Journal of Emergency Medicine39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Peer-omtale skrevet av: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

Følgende to faner endrer innholdet nedenfor.

• Bio
• Siste innlegg

Rick Pescatore

Director of Clinical Research, Department of Emergency MedicineCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

Siste innlegg av Rick Pescatore (se alt)

• Rimegepant and Inflammatory Neuropeptide Antagonism in Migraine – 29. august 2019
• REBELCast Ep63: LIDOKET – IV Lidocaine for Renal Colic? – 18. februar 2019
• REBEL Cast Ep 61: Diagnostiske spørsmål ved urinveisinfeksjoner hos eldre – 3. januar 2019