Uønsket tidlig erfaring som en sårbarhetsfaktor i depresjonslignende syndrom
Stress-diatesemodellen postulerer samspillet mellom en genetisk sårbarhet eller predisposisjon og uønsket livshendelser i oppstarten av alvorlig depressiv lidelse. Betydelig forskning støtter bidraget fra uønsket tidlig erfaring og / eller eksponering for et større traume som utløsende faktorer i begynnelsen av alvorlig depresjon (Dunner et al., 1979; Anisman og Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Mens mange teorier om den primære defekten som førte til depresjon har blitt tilbudt (Duman et al., 1997), har mye forskning i det nåværende tiåret vært fokusert på to teorier: dysfunksjon i det sentrale glukokortikoidreseptorsystemet (Holsboer et al. , 1994, 1995) og dysregulering av sentrale CRF-systemer (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Disse teoriene er selvfølgelig ikke gjensidig utelukkende.
Den underliggende etiologien og patofysiologiske tilpasningene i sentralnervesystemet som oppstår under depresjon har vært vanskelig å belyse på grunn av mangelen på passende laboratoriedyrmodeller (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) tilbød flere kriterier for validering av dyremodeller for depresjon inkludert ansikts- og konstruksjonsgyldighet. Dessverre krever flere av de foreslåtte kriteriene a priori kunnskap om etiologien til sykdommen, og kan derfor ikke oppfylles av noen modell. Den kroniske milde stressmodellen (CMS), bestående av daglig eksponering av voksne rotter for en rekke stressfaktorer over en lengre periode på uker, har vist suksess med å replikere mye av symptomologien ved depresjon, og disse effektene kan reverseres ved antidepressiv behandling et al., 1996; Willner, 1997). Modellen har god prediktiv gyldighet, ansiktsgyldighet og konstruksjonsgyldighet; varigheten av effekten er imidlertid variabel, og modellen mangler en genetisk komponent. Pucilowski og kollegaer (1993) brukte CMS på den hyperkolinerge Flinders Sensitive Line (FSL) hos rotter, en antatt genetisk dyremodell for depresjon, og fant at stressindusert anhedonia ble økt i FSL kontra Flinders Resistant Line (FRL) rotter.
På grunnlag av våre studier mener vi at den nyfødte maternale separerte rotten gir en passende modell for minst en sårbarhet for utvikling av et depresjon-lignende syndrom. Disse dyrene viser dysregulering av HPA-aksen inkludert CRF hypersekresjon og deksametason-mediert negativ tilbakemeldingsmotstand, forbedret angstlignende oppførsel og anhedonia. Videre har mange av nevrokretsene som postuleres for å formidle patofysiologien observert ved alvorlig depressiv lidelse, stabile endringer i funksjonen hos det voksne HMS180-dyret. Til slutt reverserer kronisk behandling av disse voksne dyrene med antidepressiva i det minste delvis alle de dysfunksjonene som hittil er observert.
Mange av symptomene som er observert ved alvorlig depressiv lidelse og i dyremodeller kan fremkalles ved sentral administrering av eksogen CRF, et neuropeptid som koordinerer endokrine, autonome, atferdsmessige og immunologiske responser på pattedyr på stress (Heinrichs et al., 1995). Tallrike prekliniske og kliniske studier har vist at både maternelt separerte rotter og deprimerte pasienter viser en tilsynelatende økning i CRF-neurotransmisjon, noe som fremgår av økt HPA-akseaktivitet og økte CRF-konsentrasjoner i hjernevæsket (CSF) (Heit et al., 1997). Som en konsekvens av disse observasjonene har økt limbisk og hypotalamus CRF-aktivitet vært knyttet til psykopatologien til affektive lidelser. Kliniske studier har gjentatte ganger vist at medikamentfrie deprimerte pasienter viser forhøyede konsentrasjoner av serumkortisol, svikt med kortisolundertrykkelse etter administrering av syntetisk glukokortikoid deksametason (Evans et al., 1983a, b), økte konsentrasjoner av cerebrospinalvæske CRF (Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987), redusert CRF-reseptor-binding i frontal cortex (Nemeroff et al., 1988), en avstumpet ACTH-respons på eksogen CRF (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987), og hypertroferte hypofyse og binyrene (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Disse tilsynelatende økningene i CRF-neurotransmisjon og HPA-akseaktivitet antas for tiden å representere en tilstand snarere enn en egenskapsmarkør for depresjon, siden hyperkortisolemi og forhøyede CSF CRF-konsentrasjoner normaliserer seg etter elektrokonvulsiv terapi eller etter klinisk utvinning (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et. al., 1998). Imidlertid antyder akkumulerende bevis at det kan være subtile trekkmarkører i funksjonen til disse systemene blant populasjoner med genetisk eller miljømessig belastning for utvikling av alvorlig depressiv lidelse (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
I tillegg til dysregulering av hypothalamus og ekstrahypotalamus CRF-nevrokrets, ser det ut til at HMS180-rotter og deprimerte pasienter deler dysregulering av noradrenerge og serotonerge systemer (Owens og Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). Faktisk er den farmakologiske virkningsmekanismen til de fleste antidepressiva å øke NA og / eller 5-HT nevrotransmisjon. Antidepressiva er delt inn i flere klasser basert på deres farmakologiske virkningsmekanismer. Disse klassene inkluderer tri- og tetrasykliske antidepressiva (TCA), selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) og atypiske antidepressiva. Imidlertid gjenstår den nevrokjemiske kaskaden (e) initiert av antidepressiva som resulterer i klinisk effekt. Antidepressiva av disse forskjellige klassene har lignende klinisk effekt (ca. 65%) og krever vanligvis 4-8 ukers behandling for å produsere full terapeutisk aktivitet.
Mye forskning som har undersøkt kroniske effekter av antidepressiva har blitt utført på normal , ikke-stressede dyr. Denne tilnærmingen, selv om den er praktisk, vil sannsynligvis ikke gi mye innsikt i de ultimate mekanismene for klinisk utvinning etter antidepressiv behandling. Antidepressiva løfter ikke stemningen til ikke-deprimerte individer (Sindrup et al., 1990). Derfor er det lite sannsynlig at de vil forårsake den samme nevrokjemiske kaskaden av hendelser hos normale rotter som de kan hos de som har blitt utsatt for tidlig bivirkning. Til støtte for denne oppgaven har kronisk antidepressiv behandling ingen konsekvente effekter på basalt CRF-ekspresjon hos normale rotter, men kan forhindre en stressindusert økning i CRF-uttrykk (Brady et al., 1992; Heilig M og Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). Videre normaliseres forhøyede hypofyse-adrenale responser og CSF CRF-konsentrasjoner ved kronisk antidepressiv behandling hos både deprimerte pasienter og maternalt separerte rotter, men er uendret i kontrollpopulasjoner. Fordi antidepressiva endrer HPA-aksens aktivitet og endrer sentrale komponenter i HPA-aksen, har Barden og kolleger (Barden et al., 1995) postulert at i det minste en del av deres virkningsmekanismer er via disse endringene.
Vi mener at moderseparasjonsmodellen er egnet for å undersøke patofysiologien ved alvorlig depresjon og virkningsmekanismen (e) til antidepressiva. Til støtte for denne hypotesen har vi innhentet foreløpig bevis for at forskjellige klasser av antidepressiva medisiner demper eller reverserer morotypens separasjonsfenotype. For eksempel har vi funnet at økt regionalt CRF-ekspresjon hos maternalt separerte dyr dempes ved kronisk behandling med antidepressiva paroksetin (Plotsky et al., Upublisert kommunikasjon). I tillegg normaliserer kronisk behandling med paroksetin eller det atypiske antidepressiva mirtazapin atferdsmessige og endokrine stressresponser hos maternalt separerte rotter (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Disse observasjonene validerer moderens separasjonsparadigme som en modell for depresjonslikt syndrom og derfor et middel som vi kan undersøke patofysiologien til denne sykdommen og virkningsmekanismen til antidepressiva.
Omtrent 50% av pasientene som avbryter farmakologisk antidepressiv behandling i løpet av de første månedene, går tilbake til en depressiv episode (Hirschfeld, 1996). Denne observasjonen antyder at antidepressiv behandling ikke bare er nødvendig for å oppnå klinisk bedring, men også for å opprettholde den. Opphør av behandlingen fjerner de stabiliserende effektene av stoffet, og øker frekvensen og alvorlighetsgraden av tilbakefall. Det er vår hypotese at den nevrokjemiske kaskaden av hendelser som ligger til grunn for dette tilbakefallet, er paralleller med den initierende primære affektive episoden. Dermed vil vi forsøke å belyse depresjonens patofysiologi ved å undersøke nevrokjemisk kaskade (r) assosiert med tilbaketrekning av antidepressiva. Foreløpige data fra laboratoriet vårt har avslørt at normalisering av moderens separasjonsfenotype etter paroksetinadministrasjon reverseres ved tilbaketrekning av legemiddel hos voksne HMS180-rotter, noe som tyder på at moderens separasjonsparadigme er egnet for å undersøke patofysiologien til affektive tilstander.