Chimera (genetikk)

En dyrekimera er en enkelt organisme som består av to eller flere forskjellige populasjoner av genetisk forskjellige celler som stammer fra forskjellige zygoter involvert i seksuell reproduksjon. Hvis de forskjellige cellene har kommet fra samme zygote, kalles organismen en mosaikk. Chimærer er dannet av minst fire forelderceller (to befruktede egg eller tidlige embryoer smeltet sammen). Hver populasjon av celler beholder sin egen karakter, og den resulterende organismen er en blanding av vev. Tilfeller av menneskelig kimerisme er dokumentert.

Denne tilstanden er enten arvet eller ervervet gjennom infusjon av allogene hematopoietiske celler under transplantasjon eller transfusjon. Hos ikke-identiske tvillinger forekommer kimerisme ved hjelp av blodkaranastomoser. Sannsynligheten for at avkom er en kimære økes hvis den opprettes via in vitro befruktning. Chimærer kan ofte avle, men fruktbarheten og typen avkom avhenger av hvilken cellelinje som ga eggstokkene eller testiklene; varierende grad av interseksuelle forskjeller kan oppstå hvis ett sett med celler er genetisk kvinnelig og et annet genetisk mannlig.

Tetragametic chimerismEdit

Tetragametisk kimerisme er en form for medfødt kimerisme. Denne tilstanden oppstår gjennom befruktning av to separate egg med to sædceller, etterfulgt av aggregering av de to i blastocyst- eller zygotetrinnene. Dette resulterer i utviklingen av en organisme med blandede cellelinjer. Sagt på en annen måte, kimæren er dannet av sammenslåing av to ikke-identiske tvillinger (en lignende sammensmelting forekommer antagelig med identiske tvillinger, men ettersom deres genotyper ikke er vesentlig forskjellige, vil det resulterende individet ikke bli ansett som en kimære). Som sådan kan de være mannlige, kvinnelige eller ha blandede intersex-egenskaper.

Når organismen utvikler seg, kan den komme til å ha organer som har forskjellige sett med kromosomer. For eksempel kan kimæren ha en lever sammensatt av celler med ett sett med kromosomer og ha en nyre som består av celler med et andre sett med kromosomer. Dette har skjedd hos mennesker, og ble antatt å være ekstremt sjelden, selv om nyere bevis tyder på at dette ikke er tilfelle.

Dette gjelder spesielt for marmoset. Nyere forskning viser at de fleste tepper er kimærer, som deler DNA med tvillingene deres. 95% av marmoset broderlige tvillinger handler med blod gjennom korionfusjoner, noe som gjør dem til hematopoietiske kimærer.

De fleste kimærer vil gå gjennom livet uten å innse at de er kimærer. Forskjellen i fenotyper kan være subtil (for eksempel å ha en hitchhiker tommel og en rett tommel, øynene i litt forskjellige farger, forskjellig hårvekst på hver sin side av kroppen osv.) Eller helt ikke påviselig. Chimærer kan også vise under et visst spekter av UV-lys, markante merker på baksiden som ligner på pilene som peker nedover fra skuldrene og ned til korsryggen; dette er et uttrykk for pigmentjevnheter som kalles Blaschkos linjer.

Berørte personer kan identifiseres ved å finne to populasjoner av røde blodlegemer, eller hvis zygotene er av motsatt kjønn, tvetydige kjønnsorganer og intersex alene eller i kombinasjon; slike personer har noen ganger også flekkete hud-, hår- eller øyepigmentering (heterokromi). Hvis blastocystene er av motsatt kjønn, kan kjønnsorganer av begge kjønn dannes: enten eggstokk og testis, eller kombinerte ovotester, i en sjelden form for intersex, en tilstand som tidligere var kjent som sann hermafroditisme.

Merk at hyppigheten av denne tilstanden indikerer ikke den virkelige utbredelsen av kimerisme. De fleste kimærer sammensatt av både mannlige og kvinnelige celler har sannsynligvis ikke en intersex-tilstand, som man kunne forvente hvis de to cellepopulasjonene ble jevnt blandet i hele kroppen. Ofte vil de fleste eller alle cellene av en enkelt celletype være sammensatt av en enkelt cellelinje, dvs. blodet kan hovedsakelig være sammensatt av en cellelinje, og de indre organene i den andre cellelinjen. Kjønnsorganer produserer hormonene som er ansvarlige for andre kjønnsegenskaper.

Naturlige kimærer oppdages nesten aldri med mindre de viser unormale egenskaper som mann / kvinne eller hermafroditt eller ujevn hudpigmentering. Det mest merkbare er noen mannlige skilpaddeskatter og kalikokatter (selv om de fleste mannlige skilpaddeskall har et ekstra X-kromosom som er ansvarlig for fargen) eller dyr med tvetydige kjønnsorganer.

Eksistensen av kimerisme er problematisk for DNA-testing, et faktum med implikasjoner for familie- og strafferetten. Lydia Fairchild-saken ble for eksempel ført til retten etter at DNA-testing tilsynelatende viste at barna hennes ikke kunne være hennes. Anklager om svindel ble anlagt mot henne og hennes foreldrerett over barna hennes ble utfordret.Siktelsen mot henne ble avvist da det ble klart at Lydia var en kimære, med det samsvarende DNA ble funnet i livmorhalsvevet hennes. En annen sak var Karen Keegan, som også (opprinnelig) ble mistenkt for ikke å være barnas biologiske mor, etter at DNA-tester på hennes voksne sønner for en nyretransplantasjon hun trengte så ut til å vise at hun ikke var moren deres.

Den tetragametiske tilstanden har viktige implikasjoner for organtransplantasjon eller stamcelletransplantasjon. Chimærer har vanligvis immunologisk toleranse for begge cellelinjene.

MicrochimerismEdit

Mikrokimerisme er tilstedeværelsen av et lite antall celler som er genetisk forskjellige fra vertsindividets. De fleste er født med noen få celler som er genetisk identiske med mødrene sine «og andelen av disse cellene går ned hos friske individer de blir eldre. Mennesker som beholder høyere antall celler som er genetisk identiske med moren, har blitt observert å ha høyere frekvenser av noen autoimmune sykdommer, antagelig fordi immunforsvaret er ansvarlig for å ødelegge disse cellene og en vanlig immunfeil hindrer det i å gjøre det og også forårsaker De høyere frekvensene av autoimmune sykdommer på grunn av tilstedeværelsen av maternelle celler er grunnen til at kvinnecellene ble oppdaget i en studie fra en 40 år gammel mann med sklerodermalignende sykdom (en autoimmun revmatisk sykdom) blodstrøm via FISH (fluorescens in situ hybridisering) ble antatt å være maternelt avledet. Imidlertid ble hans form for mikrokimerisme funnet å være på grunn av en forsvunnet tvilling, og det er ukjent om mikrokimerisme fra en forsvunnet tvilling kan disponere individer for autoimmune sykdommer Mødre har ofte også noen få celler som er genetisk identiske med barna deres, og noen mennesker har også noen celler som er genetisk identiske med dem. av søsknene deres (bare mors søsken, siden disse cellene blir overført til dem fordi moren har beholdt dem).

Symbiotisk kimerisme hos havtunge Rediger

Kimerisme forekommer naturlig hos voksne keratioidfiskfisk og er i faktisk en naturlig og viktig del av deres livssyklus. Når hannen oppnår voksen alder, begynner den søket etter en kvinne. Ved bruk av sterke olfaktoriske (eller lukt) reseptorer søker mannen til den finner en hunnfisk. Hannen, mindre enn en tomme lang, biter inn i huden hennes og frigjør et enzym som fordøyer huden i både munnen og kroppen hennes, og smelter paret ned til blodkarnivået. Selv om denne tilknytningen har blitt nødvendig for mannens overlevelse, vil den til slutt konsumere ham, ettersom begge fiskfiskene smelter sammen til et enkelt hermafrodittisk individ. Noen ganger i denne prosessen vil mer enn en mann feste seg til en enkelt hunn som en symbiote. I tilfelle, vil de alle bli fortært i kroppen til den større kvinnelige sportsfiskeren. Når de er smeltet sammen med en kvinne, vil hannene bli kjønnsmodne og utvikle store testikler som andre organers atrofi. Denne prosessen gjør at sæd kan være i konstant forsyning når hunn produserer et egg, slik at den kimære fisken er i stand til å få et større antall avkom.

Germline chimerismEdit

Kimline chimerism oppstår når kimcellene (for eksempel sædceller og egg celler) til en organisme er ikke genetisk identiske med sine egne. Det er nylig oppdaget at marmosetter kan bære reproduksjonscellene til sine (broderlige) tvillingsøsken på grunn av morkakssammenslåing under utvikling. (Marmosets føder nesten alltid fr aternal tvins.)

Kunstig chimerismEdit

Kunstig kimerisme faller inn under den kunstige kategorien der en kimære kan eksistere. Et individ som faller inn under denne klassifiseringen har to forskjellige sett med genetiske stamtavler: en som ble arvet genetisk på tidspunktet for dannelsen av det menneskelige embryoet, og den andre som med vilje ble introdusert gjennom en medisinsk prosedyre kjent som transplantasjon. Spesifikke typer transplantasjoner som kan indusere denne tilstanden inkluderer benmargstransplantasjoner og organtransplantasjoner, da mottakerens kropp hovedsakelig arbeider for å permanent inkorporere de nye blodstamcellene i den.

Et eksempel på kunstig kimerisme hos dyr er vaktel-kyllingekimærene. Ved å bruke transplantasjon og ablasjon i kyllingembryostadiet ble nevralrøret og nervecremen fra kyllingen fjernet, og erstattet med de samme delene fra et vaktel. Når klekket var, var vaktelfjærene synlig tydelig rundt vingområdet, mens resten av kyllingens kropp var laget av egne kyllingceller.

HumansEdit

Chimerism har blitt dokumentert hos mennesker i flere tilfeller.

• Den nederlandske sprinteren Foekje Dillema ble utvist fra landslaget fra 1950 etter at hun nektet en obligatorisk sextest i juli 1950; senere undersøkelser avdekket et Y-kromosom i kroppens celler, og analysen viste at hun sannsynligvis var en 46, XX / 46, XY mosaikkkvinne.
• I 1953 ble det rapportert om en menneskelig kimære i British Medical Journal. En kvinne ble funnet å ha blod som inneholder to forskjellige blodtyper. Tilsynelatende var dette et resultat av tvillingebrorcellene som bodde i kroppen hennes. En undersøkelse fra 1996 viste at en slik blodgruppekimerisme ikke er sjelden. hadde noen delvis utviklede kvinnelige organer på grunn av kimerisme. Han var unnfanget av in vitro-befruktning.
• I 2002 ble Lydia Fairchild nektet offentlig hjelp i Washington-staten da DNA-bevis syntes å vise at hun ikke var en mor til barna sine. En advokat for påtalemyndigheten hørte om en menneskelig kimære i New England, Karen Keegan, og foreslo muligheten for forsvaret, som var i stand til å vise at Fairchild også var en kimære med to sett med DNA, og at et av disse settene kunne ha vært mor til barna.
• I 2002 beskriver en artikkel i New England Journal of Medicine en kvinne der tetragametic kimerisme uventet ble identifisert etter å ha gjennomgått forberedelser for nyretransplantasjon som krevde patie nt og hennes nærmeste familie skulle gjennomgå histokompatibilitetstesting, og resultatet antydet at hun ikke var den biologiske moren til to av hennes tre barn.
• I 2009 oppdaget sangeren Taylor Muhl at det som alltid ble ansett å være et stort fødselsmerke på hennes torso, faktisk var forårsaket av kimerisme.
• I 2017 ble det rapportert om en gris fra mennesker å ha blitt skapt; kimæren ble også rapportert å ha 0,001% humane celler, med balansen svin.

HermaphroditesEdit

• Debatt eksisterer rundt sanne hermafroditter med hensyn til et hypotetisk scenario der det kan være mulig for et menneske å selvgjødsle. Hvis en menneskelig kimære er dannet av en mannlig og kvinnelig zygote som smelter sammen i et enkelt embryo, noe som gir et individuelt funksjonelt gonadevev av begge typer, er en slik selvgjødsling mulig. Det er kjent at det forekommer hos ikke-menneskelige arter der hermafrodittiske dyr er vanlige. Imidlertid har ingen slike tilfeller av funksjonell selvgjødsling noen gang blitt dokumentert hos mennesker.

Benmargsmottakere Rediger

• Flere tilfeller av uvanlige kimærfenomener er rapportert hos benmargsmottakere.
  • I 2019 ble blodet og sædvæske fra en mann i Reno, Nevada (som hadde gjennomgått en vasektomi), viste bare det genetiske innholdet i benmargsgiveren. Svabber fra leppene, kinnet og tungen viste blandet DNA-innhold.
  • DNA-innholdet i sæd fra en angrepssak i 2004 samsvarte med en mann som hadde vært i fengsel på tidspunktet for overfallet, men som hadde vært en benmargsgiver for sin bror, som senere var fast bestemt på å ha begått forbrytelsen.
  • I 2008 ble en mann drept i en trafikkulykke som skjedde i Seoul, Sør-Korea. For å identifisere ham ble hans DNA analysert. Resultatene avslørte at DNA i blodet hans, sammen med noen av hans organer, så ut til å vise at han var kvinne. Senere ble det bestemt at han hadde mottatt en benmargstransplantasjon fra datteren sin.

Chimera IdentificationEdit

Chimerisme er så sjelden at det bare har vært 100 bekreftede tilfeller hos mennesker. Dette kan imidlertid skyldes at mennesker kanskje ikke er klar over at de har denne tilstanden til å begynne med. Det er vanligvis ingen andre tegn eller symptomer på kimerisme enn noen få fysiske symptomer som hyperpigmentering, hypopigmentering eller å ha to forskjellige fargede øyne. Imidlertid betyr ikke disse tegnene nødvendigvis at et individ er en kimære og skal bare sees på som mulige symptomer. Igjen, rettsmedisinsk etterforskning eller nysgjerrighet over en mislykket DNA-test for barsel / farskap fører vanligvis til utilsiktet oppdagelse av denne tilstanden. Ved ganske enkelt å gjennomgå en DNA-test, som vanligvis består av enten en rask kinnpinne eller en blodprøve, blir oppdagelsen av det en gang ukjente andre genomet gjort, og identifiserer derfor personen som en kimære.

ResearchEdit

De første kjente primatekimærene er rhesusapetvillingene, Roku og Hex, som hver har seks genomer. De ble opprettet ved å blande celler fra totipotente fire celle blastocyster; selv om cellene aldri smeltet sammen, jobbet de sammen for å danne organer. Det ble oppdaget at en av disse primatene, Roku, var en seksuell kimære; da fire prosent av Rokus blodceller inneholdt to x kromosomer.

En viktig milepæl i kimereeksperimentering skjedde i 1984 da en kimær saue-geit ble produsert ved å kombinere embryoer fra en geit og en sau, og overlevde til voksen alder.

I august 2003 rapporterte forskere ved Shanghai Second Medical University i Kina at de med hell hadde smeltet menneskelige hudceller og kaninegg for å lage de første menneskelige kimære embryoene. Embryoene fikk utvikle seg i flere dager i laboratorium, og deretter ødelagt for å høste de resulterende stamcellene. I 2007 opprettet forskere ved University of Nevada School of Medicine et sau med blod som inneholdt 15% humane celler og 85% fåreceller.

22. januar 2019 ga National Society of Genetic Counselors en artikkel – Chimerisme forklart: Hvordan en person uten å vite det kan ha to sett med DNA, der de sier «Tetragametic Chimerism, der en tvillinggraviditet utvikler seg til ett barn, antas for tiden å være en av de sjeldnere formene. Vi vet imidlertid at 20 til 30 prosent av singletonsvangerskap var opprinnelig en tvilling eller en multippel graviditet. På grunn av denne statistikken er det ganske mulig at tetragametisk kimerisme er mer vanlig enn dagens data tilsier ”.

SpongesEdit

Chimerism har blitt funnet i noen arter av marine svamper. Fire forskjellige genotyper har blitt funnet i et enkelt individ, og det er potensial for enda større genetisk heterogenitet. Hver genotype fungerer uavhengig når det gjelder reproduksjon, men de forskjellige genotypene innen organismen oppføre seg som et enkelt stort individ når det gjelder økologiske responser som vekst.

MusEdit

Kimære mus er viktige dyr i biologisk forskning, da de tillater undersøkelse av en rekke biologiske spørsmål hos et dyr som har to forskjellige genetiske bassenger i seg . Disse inkluderer innsikt i problemer som vevsspesifikke krav til et gen, cellelinje og cellepotensial. De generelle metodene for å lage kimære mus kan oppsummeres enten ved injeksjon eller aggregering av embryonale celler fra forskjellige opprinnelser. Den første kimære musen ble laget av Beatrice Mintz på 1960-tallet gjennom aggregering av åtte-celletrinns embryoer. Injeksjon derimot ble banebrytende av Richard Gardner og Ralph Brinster som injiserte celler i blastocyster for å lage kimære mus med kimlinjer helt avledet fra injiserte embryonale stamceller (ES-celler). Chimærer kan stamme fra musembryoer som ennå ikke er implantert i livmoren, så vel som fra implanterte embryoer. ES-celler fra den indre cellemassen til en implantert blastocyst kan bidra til alle cellelinjer fra en mus inkludert kimlinjen. ES-celler er et nyttig verktøy i kimærer fordi gener kan muteres i dem ved bruk av homolog rekombinasjon, slik at genet målretter. Siden denne oppdagelsen skjedde i 1988, har ES-celler blitt et nøkkelverktøy i genereringen av spesifikke kimære mus.

Underliggende biologyEdit

Evnen til å lage musekimærer kommer fra en forståelse av tidlig mus utvikling. Mellom stadiene av befruktning av egget og implantasjonen av en blastocyst i livmoren, beholder forskjellige deler av museembryoet evnen til å gi opphav til en rekke cellelinjer. Når embryoet har nådd blastocyststadiet, består det av flere deler, hovedsakelig trofektoderm, den indre cellemassen og den primitive endoderm. Hver av disse delene av blastocysten gir opphav til forskjellige deler av embryoet; den indre cellemassen gir embryoet riktig, mens trofektoderm og primitiv endoderm gir ekstra embryonale strukturer som støtter veksten av embryoet. To- til åtte-celle-trinns embryoer er kompetente til å lage kimærer, siden cellene i embryoene på disse utviklingsstadiene ennå ikke er forpliktet til å gi opphav til noen spesiell celleavstamning, og kan gi opphav til den indre cellemassen eller trophectoderm. I tilfelle hvor to diploide åtte-celletrinnede embryoer brukes til å lage en kimære, kan kimerisme senere bli funnet i epiblast, primitive endoderm og trophectoderm av museblastocyst.

Det er mulig å dissekere embryoet på andre stadier for følgelig å gi opphav til den ene linjen av celler fra et embryo selektivt og ikke den andre. For eksempel kan delmengder av blastomerer brukes til å gi opphav til kimær med spesifisert celleavstamning fra ett embryo. Den indre cellemassen til en diploid blastocyst kan for eksempel brukes til å lage en kimær med en annen blastocyst av åtte-cellers diploid embryo; cellene tatt fra den indre cellemassen vil gi opphav til den primitive endoderm og epiblasten i kimærmusen. Fra denne kunnskapen er ES-cellebidrag til kimærer utviklet. ES-celler kan brukes i kombinasjon med åtte-celle- og to-celle-trinns embryoer for å lage kimærer og eksklusivt gi opphav til embryoet riktig.Embryoer som skal brukes i kimærer kan endres ytterligere genetisk for å spesifikt bidra til bare en del av kimæren. Et eksempel er kimæren bygget av ES-celler og tetraploide embryoer, som er kunstig laget ved elektrofusjon av to to-cellers diploide embryoer. Det tetraploide embryoet vil eksklusivt gi opphav til trofektoderm og primitiv endoderm i kimæren.

Metoder for produksjon Rediger

Det finnes en rekke kombinasjoner som kan gi opphav til en vellykket kimærmus og – i henhold til målet for eksperimentet – en passende celle- og embryokombinasjon kan velges; de er generelt men ikke begrenset til diploide embryo- og ES-celler, diploide embryo- og diploide embryo, ES-celle- og tetraploide embryo, diploide embryo- og tetraploide embryo, ES-celler og ES-celler. Kombinasjonen av embryonale stamceller og diploide embryo er en vanlig teknikk som brukes til fremstilling av kimære mus, siden genmålretting kan gjøres i den embryonale stamcellen. Disse typer kimærer kan lages gjennom enten aggregering av stamceller og diploid embryo eller injeksjon av stamceller i diploid embryo. Hvis embryonale stamceller skal brukes til genmålretting for å lage en kimære, er følgende prosedyre vanlig: en konstruksjon for homolog rekombinasjon for det målrettet gen vil bli introdusert i dyrkede embryonale museceller fra donormusen, ved hjelp av elektroporering; celler som er positive for rekombinasjonshendelsen, vil ha antibiotikaresistens, gitt av innsettingskassetten som brukes i genmålrettet; og kunne bli valgt positivt til. ES-celler med riktig målgen blir deretter injisert i en diploid vertsmusblastocyst. Deretter blir disse injiserte blastocystene implantert i en pseudogravid kvinnelig surrogatmus, som vil bringe embryoene til uttrykk og føde en mus hvis kimlinje er avledet fra donormusens ES-celler. Den samme prosedyren kan oppnås ved aggregering av ES-celler og diploide embryoer, diploide embryoer blir dyrket i aggregeringsplater i brønner der enkeltembryoer kan passe, til disse brønnene blir ES-celler tilsatt aggregatene blir dyrket til et enkelt embryo er dannet og har utviklet seg til blastocyststadiet, og kan deretter overført til surrogatmusen.