Behandling av kløe ved kronisk leversykdom

Abstrakt

Bakgrunn. Det er fortsatt usikkerhet om den ideelle behandlingen av kløe ved kronisk leversykdom. Målet med denne studien var å samle den nyeste informasjonen om bevisbasert behandling av kløe ved kronisk leversykdom. Metodikk. Et litteratursøk etter kløe ved kronisk leversykdom ble utført ved bruk av Pubmed- og Embase-databasesystemer ved bruk av MeSH-begrepene «kløe», «kronisk leversykdom», «kolestatisk leversykdom» og «behandling.» Resultater. Den nåværende forståelsen av patofysiologien til kløe er beskrevet i tillegg til å detaljere forskning om moderne behandlingsalternativer for tilstanden. Disse medisinske behandlingene spenner fra gallsalter, rifampicin og opioidreseptorantagonister til antihistaminer. Konklusjon. Pruritusbyrden hos pasienter med leversykdom vedvarer, og selv om det er et vanlig symptom, kan det være vanskelig å håndtere det. De siste årene har det vært større studier i etiologien og behandlingen av tilstanden. Ikke desto mindre forblir kløe dårlig forstått, og mange pasienter fortsetter å lide, og gjentar behovet for videre forskning for å forbedre vår forståelse av etiologien og behandlingen for tilstanden.

1. Innledning

Kløe eller kløe er et vanlig symptom sett i en rekke sykdommer. Det er en ubehagelig følelse av irritasjon av huden. Pruritus kan videre klassifiseres som lokalisert eller generalisert avhengig av det berørte området og akutt eller kronisk avhengig av varigheten av symptomet. Kronisk kløe er definert som tilstedeværelse av kløe i mer enn 6 uker. Kløe assosiert med leversykdom har blitt beskrevet så tidlig som på 2000-tallet f.Kr. da den greske legen Aretaeus fra Kappadokia observerte en sammenheng mellom kløe og gulsott. Kløe er en vanlig klinisk egenskap sett i de fleste leversykdommer, men spesielt ofte ved kolestatisk leversykdom. Kolestatisk leversykdom kan videre klassifiseres i intra- og ekstrahepatisk sykdom. Kronisk kløe ses oftere ved intrahepatisk kolestatisk sykdom som primær biliær cirrose (PBC), intrahepatisk kolestase av graviditet, kronisk hepatitt B og C, familiær intrahepatisk kolestase og Alagille syndrom. Imidlertid er kløe også sett i ekstrahepatiske kolestatiske leversykdommer som primær skleroserende kolangitt (PSC) og kreft i hodet i bukspyttkjertelen.

Kløe bidrar med en stor symptomatisk belastning til de som lider av leversykdommer. En nylig undersøkelse rapporterte at kløe forekommer hos 69% av PBC-pasienter, og for 75% av disse pasientene var kløe til stede før diagnosen PBC, muligens antydet pruritus som et diagnostisk kriterium. Kløe i PBC kan være svært svekkende, da omtrent 65% av PBC-pasienter rapporterer at kløe oppstår spesielt om natten, og dermed påvirker søvnen. Hos noen PBC-pasienter er kløe verre etter måltider og premenstruelt. Kolestase, kløe og gulsott er de viktigste kliniske trekk ved progressiv familiær intrahepatisk kolestase. Videre klager 15–31% av de som har hepatitt C om kronisk kløe. I alle disse tilfellene har kløe i kronisk leversykdom en tendens til å være generalisert, kronisk, intermitterende og av varierende alvorlighetsgrad. Det påvirker pasientens livskvalitet negativt ved ofte å forstyrre søvn, deres daglige aktiviteter og personlige forhold. Det kan også føre til depresjon og til og med selvmordsforsett i ekstreme tilfeller. På grunn av den subjektive karakteren av kløe er det en ekstra vanskeligheter med å bestemme alvorlighetsgraden og å behandle den. På grunn av ufullstendig forstått etiologi og forskjellige behandlinger tilgjengelig for kløe, er det fortsatt tvetydighet angående den ideelle tilnærmingen til behandlingen av denne tilstanden. I lys av dette hadde denne oversikten som mål å samle all publisert litteratur om patofysiologi og behandling av kløe ved kronisk leversykdom for å løse dette problemet.

2. Metodikk

Et litteratursøk etter kløe ved kronisk leversykdom ble utført ved bruk av Pubmed- og Embase-databasesystemer ved bruk av MeSH-begrepene «kløe», «kronisk leversykdom», «kolestatisk leversykdom» og «behandling.» Dette er oppsummert i utfyllende figur 1 i Tilleggsmateriell tilgjengelig online på http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891.

2.1. Kvalifikasjonskriterier

Alle prospektive og tilbakevirkende studier som rekrutterte pasienter i alle aldre og identifiserte kløe gjennom klinisk vurdering ble valgt. Relevante studier trengte for å ha en langsiktig oppfølging av minst 24 timers varighet og for å rapportere om patofysiologi, behandling eller resultater. Papirer var begrenset til pasienter med kronisk leversykdom alene.

2.2. Informasjonskilder og søkestrategi

I januar 2014 ble det gjennomført et systematisk søk med PubMed / Medline og OVID-søkemotorer.Det første søket ble utført ved hjelp av MESH-søk etter «kløe» og «leversykdom» og nøkkelfraser som oppført i tilleggsfigur 1. Å fange den nyeste litteraturen i feltet og å sikre at analysen vår var basert på moderne datasett, tiden perioden med litteratursøk var begrenset til de siste 20 årene (januar 1994 – januar 2014). Resultatene av papirer med fokus på ledelse var begrenset til papirer med fokus på menneskelige fag og på engelsk.

2.3. Studievalg

Abstraktene ble screenet og relevante artikler som oppfyller kriteriene ovenfor ble valgt. Søk ble utført av forfatterne som uavhengig sjekket titler og abstrakter mot kriteriene og deretter fikk fulltekstversjoner av alle potensielt relevante artikler, som deretter ble vurdert videre for endelig inkludering.

3. Resultater

3.1. Patofysiologi

Den eksakte patogenesen av kløe ved kronisk leversykdom er ukjent; Imidlertid har flere hypoteser blitt foreslått. Kløe indusert av visse stoffer kjent som kløe er en av de impliserte teoriene. Flere pruritogener har blitt identifisert gjennom årene. «Gallesaltteteorien» foreslår gallesalter som pruritogen. Kolestatisk leversykdom øker nivået av gallsalt som akkumuleres under huden og forårsaker kløe. Denne teorien støttes videre av studier som viser at inntak av gallsalt hos kolestatiske pasienter forverrer kløe og intradermal injeksjon av gallsalt forårsaker kløe hos friske personer. I tillegg reduseres kløe betydelig når galle fjernes gjennom nasobiliær drenering eller delvis ekstern galdeavledning hos en kolestatisk pasient. Det er imidlertid fortsatt ingen etablert sammenheng mellom gallsaltkonsentrasjonen og alvorlighetsgraden av kløe Videre opplever ikke alle kolestatiske pasienter med forhøyede nivåer av gallesalter kløe, og i tillegg forekommer kløe også hos pasienter med normale nivåer av gallesalter.

Histamin er også en av de sterke konkurrentene som et kløe i kolestatisk pruritus. Forhøyede histaminnivåer finnes hos pasienter med kolestatisk pruritus; howev er, igjen er det ingen sammenheng mellom histaminkonsentrasjoner og alvorlighetsgraden av kløe, og antihistaminer er ofte ineffektive i behandling av kløe i denne innstillingen. Opioider, serotonin og kvinnelige kjønnshormoner har alle vært implisert i etiologien til kløe. Økte nivåer av endogene opioider er rapportert ved kronisk leversykdom, og behandling med en opioidantagonist er vist å redusere kløe. Det antas at serotonin induserer kløe ved å endre kløeoppfatning, og serotonin-gjenopptakshemmere som sertralin har rapportert å være effektive for å håndtere kløe.

Kvinnelig hormonell innflytelse på kolestatisk kløe ses i forskjellige leversykdommer. Den intrahepatiske kolestatiske kløen i svangerskapet er selvbegrensende og forsvinner ofte etter graviditet. I tillegg kan symptomer på allerede eksisterende primær biliær skrumplever og primær skleroserende kolangitt kvinnelige pasienter noen ganger forverres under graviditet når det er hevede kvinnelige kjønnshormoner. Generelt er økt kløeopplevelse tydelig under graviditet og hos kvinner som tar hormonerstatningsterapi.

Nylig forskning på kolestatisk kløe har identifisert et annet kløe som kalles lysofosfatidinsyre (LPA). Lysofosfatidinsyre er et fosfolipid som påvirker en rekke cellulære funksjoner. Autotaxin (ATX) er et enzym som spalter lysofosfolipase for å danne LPA. Både LPA- og autotaxinnivået økes hos pasienter med kolestatisk kløe. I tillegg viser studier på mus at intradermale injeksjoner av LPA produserer en doseavhengig induksjon av kløe. Pregnane X reseptor (PXR) som er en nukleær steroid reseptor antas å ha en viktig rolle i ATX syntese; imidlertid er mekanismen fortsatt uklar. In vitro-studier har vist at PXR-agonisten rifampicin reduserer ATX-syntese og dermed reduserer kløe.

Når det gjelder transduksjon av kløe-sensasjon, er det to hovedteorier. Den første er intensitetsteorien som foreslår at de samme nevronveiene bærer både kløe og smertestimuli. Som et resultat gir en svakere stimulus en kløeoppfatning og en økt stimulans gir oppfatningen av smerte. Den andre er spesifisitetsteorien, som antyder at en annen gruppe nerver bærer kløe og smerteoppfatning hver for seg, og faktorer som genetikk, kosthold og miljø kan være ansvarlig for varierende følsomhet for kløe mellom individer.

3.2. Behandling av kløe

Det har vært en mengde arbeid med å undersøke mulige behandlingsmuligheter for kløe i kronisk leversykdom. Disse medisinske behandlingene spenner fra gallsalter, rifampicin og andopioidreseptorantagonister til antihistaminer.I tillegg kan ikke-farmakologisk behandling som fuktighetskrem for huden, unngåelse av hudirriterende stoffer og unngå varme omgivelser også vise seg å være svært gunstig for å redusere kløe.

Gallegesaltharpikser som kolestyramin er vanligvis førstelinjebehandling for kløe i kolestatisk sykdom. Flere studier har vist effekten av gallsaltharpikser i symptomkontroll av kløe. Kolestyramin er et effektivt medikament med minimale bivirkninger, som inkluderer gastrointestinalt uro, ubehagelig smak og sjelden fettabsorpsjon. Ursodeoxycholic acid (UDCA) er en av gallsyrene som har vist seg å forbedre gulsott, forbedrer ascites og forbedrer leverfunksjonen i primær biliær cirrhose, men har liten fordel ved kløe. Det er imidlertid svært effektivt ved intrahepatisk kolestase av graviditet (ICP), og derfor er UDCA foreløpig bare indikert i behandlingen av ICP i lys av en nylig randomisert kontrollstudie som viste at UDCA forbedrer kløe og er trygg å bruke under graviditet. Nyere forskning har utforsket farnesoid X-nukleære reseptorer for å opprettholde homeostase i gallsyresyntese og farsenoid X-reseptoragonister kan vise seg å være et kommende behandlingsalternativ for PBC.

Rifampicin er et annet effektivt behandlingsalternativ for kolestatisk kløe, spesielt i kløe motstandsdyktig mot terapi og ved ondartet kolestase. En nylig metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier markerte sikkerheten til rifampicin i behandlingen av kolestatisk kløe. Imidlertid er det fortsatt behov for regelmessig blodprøveovervåking for pasienter som behandles rifampicin på grunn av risikoen for levertoksisitet. μ-opioidreseptorantagonister som nalokson eller naltrekson er også vist å være effektive i behandlingen av kolestatisk kløe. Imidlertid er opiatavbrytelsesreaksjon en av de vanligste bivirkningene, og derfor bør dette behandlingsalternativet unngås hos pasienter med narkotikamisbruk. Det bør også unngås hos pasienter med akutt hepatitt og leversvikt. Til slutt, i en placebokontrollert studie, ble selektiv serotoninreopptakshemmere sertralin vist å være mer effektiv enn placebogruppen når det gjelder å kontrollere kløe.

I motsetning til etablert doktrin, har en nylig gjennomgang vist at aktuelle antihistaminer ikke er veldig effektiv i behandlingen av kløe. Det er fortsatt nye terapeutiske alternativer for kløebehandling for pasienter som fortsatt er ildfaste til de ovennevnte behandlingene. Selv om det er behov for ytterligere bevis for ytterligere å teste effekten. Albumin dialyse ved hjelp av molekylært adsorbent resirkuleringssystem er en av dem. En multisentrisk analyse konkluderte med at dialysen var betydelig effektiv i kløehåndtering. På samme måte foreslås plasmaferese som et behandlingsalternativ for primær biliær cirrhose hos gravid kvinne.

Det er flere andre potensielt nyttige midler i behandlingen av kronisk leversykdomsassosiert kløe, men har hittil bare vært begrenset til isolerte tilfeller rapporter og små serier og kan ikke anbefales. Imidlertid er disse diskutert her for fullstendighet og inkluderer talidomid, ondansetron, fenobarbital og stanozolol. Talidomid er et eksempel på et primært antipruritisk middel som har vist løfte ved primær galde sklerose. Bivirkningene kan omfatte betydelig døsighet, noe som tyder på en sentral depressiv mekanisme som ligger til grunn for handlingen. Ondansetron er en serotonin 5-HT3 reseptor undertype antagonist som er effektiv i behandling av kvalme og oppkast. Selv om det vanligvis tolereres godt med få bivirkninger, er det bare anekdotisk bevis som støtter bruken av kløe fra kronisk leversykdom, og studier har gitt blandede resultater. Tilsvarende er fenobarbital eller fenobarbiton et langtidsvirkende barbiturat og har også blitt undersøkt for å redusere kløe ved kronisk leversykdom; det ser imidlertid ikke ut til å ha en klar gunstig effekt. Stanozolol er et syntetisk anabole steroid avledet fra dihydrotestosteron. Selv om det lindrer kløe, forverres det også kolestase, og det kan derfor ikke anbefales.

4. Diskusjon

Innvirkning av kløe på livskvaliteten til pasienter som lider av kronisk leversvikt blir ofte undervurdert av leger. Selv om alvorlighetsgraden av kløe er variabel mellom pasienter, kan det ha betydelige konsekvenser for pasientens mentale helse og psykologiske velvære. Mangel på klinisk litteratur som adresserer kløe hos leverpasienter demonstrerer mangelen på fokusert forskning om emnet og fremhever igjen vanskeligheter legen står overfor når de blir konfrontert med behandlingsresistente pasienter med kløe.

Den underliggende patofysiologien er uklar og sannsynlig vil være et resultat av en rekke sammenhengende komplekse veier med multifaktorielle etiologier.European Association for the Study of the Liver (EASL) har etablert retningslinjer for den første kliniske vurderingen, undersøkelsen og håndteringen av kløe ved kolestatiske leversykdommer. Tilnærmingen til ledelse bør være på en trinnvis måte med utgangspunkt i de enkle agentene som er oppført ovenfor, og deretter eskalere til mer eksperimentelle behandlinger i resistente tilfeller. En passende tilnærming vil være å starte med UDCA og deretter kolestyramin etterfulgt av rifampicin og naltrexon, og hvis symptomene vedvarer, kan dette følges av behandlinger som sertralin. Eksperimentelle terapier som UVA / B-lysterapi eller andre eksperimentelle medikamentelle terapier kan reserveres for tilfeller som er resistente mot konvensjonell terapi.

Derfor er det klart at det på grunn av dårlig forstått patofysiologi ikke er en eneste ideell behandling for alle pasienter med kronisk leversykdom som lider av kløe. Selv om det er flere behandlingsalternativer tilgjengelig, kan det være nødvendig å prøve og feie for å oppnå den beste behandlingen for hver pasient for å oppnå optimal symptomkontroll. Likevel, til tross for tilgjengelige behandlinger, kan et lite antall pasienter ikke svare på noen behandling, og denne gruppen kan kreve levertransplantasjon, selv i fravær av leversvikt, for å behandle symptomene.

Denne anmeldelsen var begrenset til publisert litteratur på engelsk og begrenset til kriteriene som er beskrevet i avsnittet om metoder. På grunn av heterogeniteten av resultatene målt i litteraturen og den brede oppgaven til denne gjennomgangen, var en kvantitativ analyse ikke mulig. Likevel er de generelle konklusjonene fra den nåværende evidensbasen presentert. Fremtiden for eksperimentell forskning på dette feltet vil fokusere på nye agenter i behandlingen av kløe; grunnleggende forskning om forståelse av den underliggende etiologien og signaliseringen av kløe er imidlertid avgjørende for farmakologisk fremgang på dette feltet. Det er likevel et klart behov for fokusert arbeid i fase III- og IV-studier som sammenligner klinisk effektivitet av etablerte midler og kombinasjoner derav i forskjellige etiologier av leversykdom og forskjellige pasientundergrupper for å styrke evidensgrunnlaget for hvilke kliniske retningslinjer kan settes .

5. Konklusjon

byrden av kløe hos pasienter med leversykdom vedvarer, og selv om det er et vanlig symptom, kan det være vanskelig å håndtere det. Til tross for at det er en stor mengde forskning på etiologi og behandling av tilstanden, er kløe fortsatt dårlig forstått, og mange pasienter fortsetter å lide. Det som er kjent har blitt presentert i denne gjennomgangen, men feltet krever fortsatt grunnleggende vitenskapelig forskning for å utvide vår kunnskap om etiologi av kløe og mer klinisk forskning om behandlingsalternativer for å forbedre livskvaliteten til pasienter med kronisk leversykdom.

Etisk godkjenning

Etisk godkjenning var ikke nødvendig for dette arbeidet.

Interessekonflikt

Forfatterne har ingen interessekonflikter.

Forfatteres bidrag

Angeline Bhalerao og Gurdeep S. Mannu bidro likt.

Supplerende materiale