ADVARSLER
Inkludert som en del av FORHOLDSREGLER-seksjonen.
FORHOLDSREGLER
Hypoglykemi
Alle sulfonylurinstoffer, inkludert AMARYL, kan forårsake alvorlig hypoglykemi. Pasientens evne til å konsentrere seg og reagere kan bli svekket på grunn av hypoglykemi. Disse funksjonsnedsettelsene kan utgjøre en risiko i situasjoner der disse evnene er spesielt viktige, som å kjøre bil eller bruke andre maskiner. Alvorlig hypoglykemi kan føre til bevisstløshet eller kramper og kan føre til midlertidig eller permanent nedsatt hjernefunksjon eller død.
Pasienter må utdannes til å gjenkjenne og håndtere hypoglykemi. Vær forsiktig når du starter og øker doser av AMARYL hos pasienter som kan være disponert for hypoglykemi (f.eks. eldre, pasienter med nedsatt nyrefunksjon, pasienter på andre antidiabetiske medikamenter). Debiliterte eller underernærte pasienter og de med binyrene, hypofysen eller leveren er spesielt utsatt for den hypoglykemiske virkningen av glukosesenkende medisiner. Hypoglykemi er også mer sannsynlig når kaloriinntaket er mangelfullt, etter alvorlig eller langvarig trening, eller når alkohol inntas.
Tidlige advarselssymptomer på hypoglykemi kan være annerledes eller mindre uttalt hos pasienter med autonom nevropati, eldre og inneliggende pasienter som tar beta-adrenerge blokkerende medisiner eller andre symptomer. Disse situasjonene kan føre til alvorlig hypoglykemi før pasienten er klar over hypoglykemi.
Overfølsomhetsreaksjoner
Det er rapportert om markedsfølsomhetsreaksjoner etter markedsføring hos pasienter behandlet med AMARYL, inkludert alvorlige reaksjoner som anafylaksi, angioødem og Stevens-Johnsons syndrom. Hvis det er mistanke om en overfølsomhetsreaksjon, må du straks avbryte AMARYL, vurdere andre potensielle årsaker til reaksjonen og sette i gang alternativ behandling for diabetes.
Hemolytisk anemi
Sulfonylurea kan forårsake hemolytisk anemi hos pasienter med glukose 6 -fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel. Fordi AMARYL er asulfonylurea, må du være forsiktig hos pasienter med G6PD-mangel og vurdere bruken av et alternativ som ikke er sulfonylurea. Det er også rapportert etter markedsføring av hemolytisk anemi hos pasienter som fikk AMARYL som ikke hadde kjent G6PD-mangel.
Økt risiko for kardiovaskulær dødelighet med sulfonylurea
Administrasjon av orale hypoglykemiske legemidler har blitt rapportert å være assosiert. med økt kardiovaskulær dødelighet sammenlignet med behandling med diett alene eller diett pluss insulin. Denne advarselen er basert på studien utført av University Group Diabetes Program (UGDP), en langsiktig, prospektiv klinisk studie designet for å evaluere effektiviteten av glukosesenkende medisiner for å forhindre eller forsinke vaskulære komplikasjoner hos pasienter med ikke-insulinavhengig diabetes. Studien involverte 823 pasienter som ble tilordnet en av fire behandlingsgrupper UGDP rapporterte at pasienter behandlet i 5 til 8 år med diett pluss en fast dose tolbutamid (1,5 gram per dag) hadde en kardiovaskulær dødelighet omtrent 2 ½ ganger den av pasientene som ble behandlet. med diett alene. En signifikant økning i total dødelighet ble ikke observert, men bruk av tolbutamid ble avviklet basert på økningen i kardiovaskulær dødelighet, og begrenset muligheten for studiet til å vise en økning i total dødelighet. Til tross for kontroverser om tolkningen av disse resultatene, gir funnene i UGDP-studien et tilstrekkelig grunnlag for denne advarselen. Pasienten bør informeres om potensielle risikoer og fordeler med AMARYL og om alternative behandlingsmåter. Selv om bare ett medikament i sulfonylurea-klassen (tolbutamid) var inkludert i denne studien, er det forsvarlig fra et sikkerhetsmessig synspunkt å vurdere at denne advarselen også kan gjelde for andre orale hypoglykemiske legemidler i denne klassen, med tanke på deres nære likheter i virkemåte og kjemisk struktur. .
Makrovaskulære utfall
Det har ikke vært kliniske studier som viser utelukkende bevis på makrovaskulær risikoreduksjon med AMARYL eller andre medisiner mot diabetes.
Ikke-klinisk toksikologi
Karsinogenese, mutagenese og nedsatt fertilitet
Studier på rotter i doser på opptil 5000 deler per million (ppm) i fullfôr (ca. 340 ganger den maksimale anbefalte humandosen, basert på overflateareal ) i 30 måneder viste ingen tegn på karsinogenese. Hos mus resulterte administrering av glimepirid i 24 måneder i en økning i godartet dannelse av bukspyttkjerteladenom som var doserelatert og antatt å være resultatet av kronisk stimulering av . Ingen adenomdannelse hos mus ble observert i en dose på 320 ppm i fullfôr, eller 46-54 mg / kg kroppsvekt / dag. Dette er omtrent 35 ganger den maksimale anbefalte dosen for mennesker på 8 mg en gang daglig, basert på overflateareal.
Glimepirid var ikke-mutagent i et batteri av in vitro og in vivo mutagenisitetsstudier (Ames-test, somatisk cellemutasjon, kromosomalaberrasjon, ikke-planlagt DNA-syntese og musemikronukleustest).
Der var ingen effekt av glimepirid på hannmusfertilitet hos dyr eksponert opptil 2500 mg / kg kroppsvekt (> 1700 ganger den maksimale anbefalte humane dosen basert på overflateareal). Glimepirid hadde ingen effekt på fertiliteten til hann- og hunnrotter administrert opptil 4000 mg / kg kroppsvekt (ca. 4000 ganger den maksimale anbefalte humane dose basert på overflateareal).
Bruk i spesifikke populasjoner
Graviditet
Graviditetskategori C
Det er ingen tilstrekkelige og velkontrollerte studier avAMARYL hos gravide kvinner. I dyreforsøk var det ingen økning i medfødte abnormiteter, men en økning i fosterdødsfall skjedde hos rotter og kaniner ved atglimepiriddoser 50 ganger (rotter) og 0,1 ganger (kaniner) den maksimale anbefalte humane dosen (basert på kroppsoverflate). Denne fetotoksisiteten, bare observert ved doser som induserer mors hypoglykemi, antas å være direkte relatert til den farmakologiske (hypoglykemiske) virkningen av glimepirid og har blitt observert på samme måte som andre sulfonylurinstoffer. AMARYL skal bare brukes under graviditet hvis den potensielle fordelen rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret. Fordi data antyder at unormal blodsukker under graviditet er assosiert med en høyere forekomst av medfødte abnormiteter, bør diabetebehandling under graviditet opprettholde blodsukkeret så nær det normale som mulig.
Ikke-teratogene effekter
Langvarig alvorlig hypoglykemi (4 til 10 dager) er rapportert hos nyfødte født til mødre som får sulfonylurea på leveringstidspunktet.
Ammende mødre
Det er ikke kjent om AMARYL utskilles i morsmelk. Under pre- og postnatale studier på rotter var det signifikante konsentrasjoner av glimepirid til stede i morsmelken og serumet til valpene. Avkom av rotter utsatt for høye nivåer av glimepirid under graviditet og amming utviklet skjelettdeformasjoner bestående av forkortelse, fortykning og bøyning av humerus i løpet av den postnatale perioden. Disse skjelettdeformasjonene ble bestemt for å være et resultat av sykepleie fra mødre som ble utsatt for limlimirid. Basert på disse dyredataene og potensialet for hypoglykemi hos ammende spedbarn, bør det tas en beslutning om å avslutte sykepleien for å fortsette med AMARYL, med tanke på viktigheten av AMARYL for moren.
Bruk av barn
Farmakokinetikken, effekten og sikkerheten til AMARYL er evaluert hos pediatriske pasienter med type 2-diabetes som beskrevet nedenfor. AMARYL anbefales ikke til barn på grunn av bivirkningene på kroppsvekt og hypoglykemi.
Sikkerheten og effekten av AMARYL hos barn ble evaluert i en enkeltblind, 24-ukers studie som randomiserte 272 pasienter (8-17 år) med type 2-diabetes til AMARYL (n = 135) eller metformin (n = 137). behandlingsnaive pasienter (de som bare ble behandlet med diett og trent i minst 2 uker før randomisering) og tidligere behandlede pasienter (de som tidligere ble behandlet eller for tiden ble behandlet med andre orale antidiabetika i minst 3 måneder) var kvalifiserte til å delta. Pasienter som mottok orale antidiabetika ved studietidspunktet, avbrøt disse medisinene før randomisering uten en utvaskingsperiode. AMARYL ble startet med 1 mg, og deretter titrert opp til 2, 4 eller 8 mg (gjennomsnittlig siste dose 4 mg) gjennom uke 12, med målretting mot en selvovervåket fastende fingerstikkblodsukker < 126 mg / dL. Metformin ble startet ved 500 mg to ganger daglig og titrert ved uke 12 opp til 1000 mg to ganger daglig (gjennomsnittlig siste dose 1365 mg).
Etter 24 uker var den totale gjennomsnittlige behandlingsforskjellen i HbA1c mellom AMARYL og metformin 0,2% , favoriserer metformin (95% konfidensintervall -0,3% til + 0,6%). Basert på disse resultatene oppfylte ikke studien sitt primære mål om å vise en tilsvarende reduksjon i HbA1c med AMARYL sammenlignet med metformin.
Tabell 2: Endring fra baseline i HbA og kroppsvekt i pediatriske pasienter som tar Amaryl eller Metformin
Profilen til bivirkninger hos barn behandlet med AMARYL var lik den som ble observert hos voksne.
Hypoglykemiske hendelser dokumentert av blodsukkerverdier < 36 mg / dL ble observert hos 4% av pediatriske pasienter behandlet med AMARYL og hos 1% av pediatriske pasienter behandlet med metformin. Én pasient i hver behandlingsgruppe opplevde en alvorlig hypoglykemisk episode (alvorlighetsgraden ble bestemt av etterforskeren basert på observerte tegn og symptomer).
Geriatrisk bruk
I kliniske studier av AMARYL, 1053 av 3491 pasienter (30%) var > 65 år.Det ble ikke observert noen generelle forskjeller i sikkerhet eller effektivitet mellom disse pasientene og yngre pasienter, men større følsomhet hos noen eldre individer kan ikke utelukkes.
Det var ingen signifikante forskjeller i glimepiridefarmakokinetikk mellom pasienter med type 2-diabetes ≤ 65 år ( n = 49) og de > 65 år (n = 42).
Glimepirid skilles vesentlig ut av nyrene. Det er mer sannsynlig at eldre pasienter har nedsatt nyrefunksjon . I tillegg kan hypoglykemi være vanskelig å gjenkjenne hos eldre. Vær forsiktig når du starter AMARYL og øker dosen av AMARYL i denne pasientpopulasjonen.
Nedsatt nyrefunksjon
For å minimere risikoen for hypoglykemi, er den anbefalte startdosen av AMARYL 1 mg daglig for alle pasienter med type 2 diabetes og nedsatt nyrefunksjon.
En titreringsstudie med flere doser ble utført på 16 pasienter med type 2 diabetes og nedsatt nyrefunksjon ved bruk av doser fra 1 mg til 8 mg daglig i 3 måneder. Baseline kreatininclearance varierte fra 10-60 ml / min. Farmakokinetikken til AMARYL ble evaluert i multidoseteringsstudien, og resultatene var i samsvar med de som ble observert hos pasienter som ble registrert i en enkeltdosestudie. I begge studiene økte den relative totale klaring av AMARYL når nyrefunksjonen ble svekket. Begge studiene demonstrerte også at eliminering av de to hovedmetabolittene var redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.