2.2 Cambiamenti nella forma mitocondriale: causa o conseguenza?
Misurazioni al microscopio elettronico nel muscolo vasto laterale da volontari magri, obesi non diabetici e soggetti obesi T2DM evidenziati come la dimensione mitocondriale è stata ridotta del 40% circa negli ultimi due gruppi.9 Ciò suggerisce che lobesità determina una diminuzione della dimensione mitocondriale. Sforzi paralleli del laboratorio di Zorzano hanno anche rilevato una rete mitocondriale frammentata nel muscolo di ratti obesi e umani.47 Utilizzando uno schermo di mRNA differenziale, hanno rilevato una sottoregolazione del gene Mfn2, che codifica per la proteina Mitofusina 2 (Mfn2), una GTPasi enzima coinvolto negli eventi di fusione mitocondriale.47 Pertanto, la riduzione di Mfn2 potrebbe spiegare larchitettura mitocondriale frammentata osservata nel muscolo di individui obesi.
Situazioni di sovraccarico di nutrienti in assenza di un fabbisogno energetico corrispondente portano a mitocondriale fissione in cellule in coltura. Il lavoro pionieristico del laboratorio di Shirihai ha dimostrato che la rete mitocondriale delle cellule INS-1 diventava in gran parte frammentata quando esposta a un mezzo carico di lipidi48. il sovraccarico di glucosio può anche portare alla frammentazione mitocondriale, 50-52 sebbene questo effetto possa essere specifico del tipo di cellula.48 Quando i fibroblasti, i miociti o gli epatociti sono stati sottoposti alla fame, tuttavia, i loro mitocondri si sono fusi e hanno formato reti allungate.53 La fusione di i mitocondri li risparmiavano dallautofagia e consentivano alla cellula di sostenere la produzione di energia.53 La fusione mitocondriale aveva anche un effetto bioenergetico intrinseco: i mitocondri mostravano più creste dopo la fusione e aumentavano la dimerizzazione e lattività del complesso ATP sintasi.53 Questo potrebbe spiegare perché i mitocondri subiscono lopposto percorso (cioè, fissione) al carico di lipidi o eccesso di nutrienti. In questo senso, recenti esperimenti dimostrano che la frammentazione mitocondriale è una risposta fisiologica che aumenta la capacità di disaccoppiamento mitocondriale negli adipociti bruni.54 Uno stato di fissione più elevato potrebbe facilitare laccesso degli acidi grassi allUCP1, guidandone lattivazione.55 Effetti simili della fissione sulla dissipazione dellenergia. potrebbe applicarsi ad altri tessuti.56
I modelli murini transgenici supportano anche che la fissione mitocondriale non è di per sé un segno di disfunzione mitocondriale. La compromissione della fusione mitocondriale promossa dalla delezione del gene Mfn1 nel fegato (Mfn1-LKO) aumenta effettivamente la capacità epatica della FAO.49 La respirazione mitocondriale nei MEF Mfn1 KO è maggiore che nei MEF WT dopo il trattamento con galattosio, che costringe le cellule a fare affidamento sul metabolismo ossidativo .49 In linea con questo, il consumo di ossigeno indotto dalla noradrenalina negli adipociti bruni è stato ridotto di oltre il 50% quando la fissione mitocondriale è stata compromessa dallespressione di una forma dominante negativa di Drp1, una proteina chiave per la fissione mitocondriale.54 Queste osservazioni suggeriscono che la fissione mitocondriale potrebbe migliorare la capacità della FAO come adattamento protettivo contro il sovraccarico di lipidi.
Limpatto dellespressione di Mfn2 nel muscolo da soggetti obesi potrebbe andare oltre la sua influenza sui processi di fusione mitocondriale. Mfn2 è fondamentale per il legame e la relazione funzionale tra i mitocondri e il reticolo endoplasmatico (ER), 57 sebbene il meccanismo esatto rimanga controverso.58, 59 Mfn2 gioca un ruolo cruciale nel trasferimento di lipidi e Ca2 + tra ER e mitocondri, 57 e la delezione di Mfn2 è stata costantemente associata ad un aumento dei marcatori di stress ER nella maggior parte delle cellule e dei tessuti testati fino ad oggi.40, 57, 60 Al contrario, il deficit di Mfn1 negli epatociti non porta a stress ER.49 Anche Mfn2 è stato identificato come un facilitatore chiave dellinterazione tra i mitocondri e la gocciolina lipidica nel tessuto adiposo bruno (BAT) .40 Questi ruoli oltre la fusione mitocondriale potrebbero spiegare perché Mfn2, ma non Mfn1, è stato collegato a complicazioni metaboliche.47, 61
Data la letalità dellintero corpo di topi knockout per Mfn2, 62 sono stati generati numerosi modelli knockout tessuto-specifici per Mfn2. La prima segnalata è stata la delezione specifica di Mfn2 nel fegato (Mfn2-LKO) .63 I topi Mfn2-LKO mostrano profonde anomalie nel controllo del glucosio, caratterizzate da iperglicemia a digiuno e intolleranza al glucosio anche se alimentati con una dieta regolare.63 Queste alterazioni del glucosio la gestione era stimolata da uneccessiva produzione di ROS mitocondriali e da un aumento dello stress ER. In allineamento, alleviare lo stress ER con lacido tauroursodesossicolico (TUDCA) 64 dello chaperone molecolare è stato sufficiente per migliorare la segnalazione dellinsulina nel fegato dei topi Mfn2-LKO.63 Il trattamento con N-acetilcisteina (NAC) ha alleviato lo stress ER e la segnalazione dellinsulina, suggerendo che ROS la produzione è un fattore scatenante chiave a monte nei fenotipi metabolici dei topi Mfn2-LKO.Il fatto che il modello Mfn1-LKO non condivida queste caratteristiche49 suggerisce inoltre che la frammentazione della rete mitocondriale non è causa di complicazioni metaboliche nei topi Mfn2-LKO.
In un secondo modello, i topi floxati Mfn2 erano incrociato con topi che esprimono la ricombinasi Cre sotto il promotore MEF2C. Lespressione della proteina Mfn2 nel gruppo KO è stata notevolmente ridotta (diminuzione dell80%) nel muscolo scheletrico, nel cuore e nel cervello, ed è stata rilevata una riduzione di circa il 50% nei tessuti adiposi, nei reni o nel fegato.63 Questi topi mostrano IR a basso contenuto di grassi diete e una sensibilità esacerbata per sviluppare T2DM con lalimentazione HFD.63 Questi effetti, tuttavia, potrebbero derivare semplicemente dai livelli di Mfn2 epatico difettoso e saranno necessari modelli più specifici per districare gli effetti di Mfn2 nella sensibilità allinsulina periferica. In questo senso, è stato recentemente segnalato un topo knockout Mfn2 tessuto-adiposo specifico (Mfn2-AKO ).40 La delezione di Mfn2 in BAT o tessuto adiposo bianco (WAT) ha portato a una capacità lipolitica fortemente compromessa e allattività del Complesso I attenuata in Sorprendentemente, i topi privi di Mfn2 nei tessuti adiposi erano resistenti a sviluppare intolleranza al glucosio con lalimentazione HFD.40, 65 In effetti, la sensibilità allinsulina nella BAT difettosa con Mfn2 era migliorata rispetto ai compagni di cucciolata di controllo, nonostante la sua disfunzione mitocondriale.40 Ciò è stato conseguente a un ricablaggio glicolitico al fine di mantenere lattività termogenica.40 Sulla stessa linea, un ricablaggio glicolitico e protezione contro IR è stato osservato anche nel muscolo scheletrico di topi privi di atrofia del nervo ottico 1 (OPA1), lenzima GTPasi mediatore interno fusione della membrana mitocondriale.66
Nel complesso, questi risultati suggeriscono che la frammentazione mitocondriale è caratteristica nei tessuti di individui obesi come conseguenza dei nutrienti eccesso e trabocco di lipidi. I modelli murini geneticamente modificati, tuttavia, suggeriscono che i mitocondri più piccoli e altamente fissionati non possono essere associati in modo causale allIR.