Esperienza precoce avversa come fattore di vulnerabilità nella sindrome simile alla depressione
Il modello di diatesi da stress postula linterazione tra una vulnerabilità o predisposizione genetica e eventi della vita nella genesi del disturbo depressivo maggiore. Una considerevole ricerca supporta il contributo di esperienze precoci avverse e / o lesposizione a un trauma grave come fattori precipitanti nellinsorgenza della depressione maggiore (Dunner et al., 1979; Anisman e Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987; ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). Sebbene siano state offerte molte teorie sul difetto primario che porta allinsorgenza della depressione (Duman et al., 1997), gran parte della ricerca nellattuale decennio si è concentrata su due teorie: disfunzione del sistema dei recettori glucocorticoidi centrali (Holsboer et al. , 1994, 1995) e disregolazione dei sistemi CRF centrali (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). Queste teorie, ovviamente, non si escludono a vicenda.
Leziologia sottostante e gli adattamenti fisiopatologici nel sistema nervoso centrale che si verificano durante la depressione sono stati difficili da chiarire a causa della mancanza di appropriati modelli animali da laboratorio (Kessler et al. ., 1994). Willner (1995) ha offerto molteplici criteri per la convalida di modelli animali di depressione, inclusa la validità del volto e del costrutto. Sfortunatamente, molti dei criteri proposti richiedono una conoscenza a priori delleziologia della malattia e, quindi, non possono essere soddisfatti da alcun modello. Il modello di stress lieve cronico (CMS), costituito dallesposizione quotidiana di ratti adulti a una varietà di fattori di stress per un periodo prolungato di settimane, ha mostrato successo nel replicare gran parte della sintomatologia della depressione e questi effetti possono essere invertiti con un trattamento antidepressivo (Papp et al., 1996; Willner, 1997). Il modello ha una buona validità predittiva, validità facciale e validità costruttiva; tuttavia, la durata degli effetti è variabile e il modello manca di una componente genetica. Pucilowski e colleghi (1993) hanno applicato la CMS alla linea ipercolinergica Flinders Sensitive Line (FSL) dei ratti, un presunto modello genetico animale di depressione, e hanno scoperto che lanedonia indotta dallo stress era aumentata nellFSL rispetto al controllo Flinders Resistant Line (FRL) ratti.
Sulla base dei nostri studi, riteniamo che il ratto neonatale separato dalla madre fornisca un modello adatto di almeno una vulnerabilità allo sviluppo di una sindrome simile alla depressione. Questi animali mostrano una disregolazione dellasse HPA, inclusa lipersecrezione di CRF e la resistenza al feedback negativo mediata dal desametasone, un comportamento ansioso potenziato e lanedonia. Inoltre, molti dei neurocircuiti postulati per mediare la fisiopatologia osservata nel disturbo depressivo maggiore mostrano cambiamenti stabili nella funzione nellanimale adulto HMS180. Infine, il trattamento cronico di questi animali adulti con antidepressivi inverte almeno parzialmente tutte le disfunzioni finora osservate.
Molti dei sintomi osservati nel disturbo depressivo maggiore e nei modelli animali possono essere provocati dalla somministrazione centrale di esogeni. CRF, un neuropeptide che coordina le risposte endocrine, autonome, comportamentali e immunologiche dei mammiferi allo stress (Heinrichs et al., 1995). Numerosi studi preclinici e clinici hanno dimostrato che sia i ratti separati dalla madre che i pazienti depressi mostrano un apparente aumento della neurotrasmissione del CRF, come evidenziato dallaccresciuta attività dellasse HPA e dalle maggiori concentrazioni di CRF nel liquido cerebrospinale (CSF) (Heit et al., 1997). Come conseguenza di queste osservazioni, laumento dellattività limbica e ipotalamica del CRF è stato collegato alla psicopatologia dei disturbi affettivi. Studi clinici hanno ripetutamente dimostrato che i pazienti depressi senza farmaci mostrano concentrazioni elevate di cortisolo sierico, fallimento della soppressione del cortisolo dopo la somministrazione del glucocorticoide sintetico desametasone (Evans et al., 1983a, b), aumento delle concentrazioni di CRF nel liquido cerebrospinale (Nemeroff et al. al., 1984; Banki et al., 1987), ha ridotto il legame al recettore CRF nella corteccia frontale (Nemeroff et al., 1988), una risposta smussata dellACTH al CRF esogeno (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987) e ghiandole ipofisarie e surrenali ipertrofiche (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). Si ritiene attualmente che questi evidenti aumenti della neurotrasmissione del CRF e dellattività dellasse HPA rappresentino uno stato piuttosto che un marcatore caratteristico della depressione, poiché lipercortisolemia e le concentrazioni elevate di CRF nel CSF si normalizzano dopo la terapia elettroconvulsivante o dopo il recupero clinico (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). Tuttavia, levidenza accumulata suggerisce che ci possono essere marcatori di tratti sottili nella funzione di questi sistemi tra le popolazioni con carico genetico o ambientale per lo sviluppo di disturbo depressivo maggiore (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
Oltre alla disregolazione del neurocircuito CRF ipotalamico ed extra-ipotalamico, i ratti HMS180 e i pazienti depressi sembrano condividere anche la disregolazione dei sistemi noradrenergico e serotoninergico (Owens e Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). Infatti, il meccanismo dazione farmacologico della maggior parte degli antidepressivi è quello di aumentare la neurotrasmissione NA e / o 5-HT. I farmaci antidepressivi sono suddivisi in diverse classi in base ai loro meccanismi dazione farmacologici. Queste classi includono antidepressivi triciclici e tetra-ciclici (TCA), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) e antidepressivi atipici. Tuttavia, resta da determinare la cascata neurochimica avviata dagli antidepressivi con conseguente efficacia clinica. Gli antidepressivi di queste varie classi hanno unefficacia clinica simile (circa il 65%) e generalmente richiedono 4-8 settimane di trattamento per produrre la loro completa attività terapeutica.
Molte ricerche sugli effetti cronici dei farmaci antidepressivi sono state condotte su normali , animali non stressati. Questo approccio, sebbene conveniente, probabilmente non fornirà molte informazioni sui meccanismi finali del recupero clinico dopo la terapia antidepressiva. Gli antidepressivi non elevano lumore degli individui non depressi (Sindrup et al., 1990). Pertanto, è improbabile che causino la stessa cascata di eventi neurochimici nei ratti normali che potrebbero causare in quelli che sono stati esposti a esperienze avverse precoci. A sostegno di questa tesi, il trattamento antidepressivo cronico non ha effetti coerenti sullespressione di CRF basale in ratti normali, ma può prevenire un aumento dellespressione di CRF indotto da stress (Brady et al., 1992; Heilig M and Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). Inoltre, laccresciuta risposta ipofisi-surrenalica e le concentrazioni di CRF nel liquido cerebrospinale sono normalizzate dal trattamento con antidepressivi cronici sia nei pazienti depressi che nei ratti separati dalla madre, ma sono inalterate nelle popolazioni di controllo. Poiché gli antidepressivi alterano lattività dellasse HPA e alterano i componenti centrali dellasse HPA, Barden e colleghi (Barden et al., 1995) hanno ipotizzato che almeno una parte dei loro meccanismi dazione avvenga attraverso questi cambiamenti.
Noi ritengono che il modello di separazione materna sia adatto per indagare la fisiopatologia della depressione maggiore e il meccanismo (i) di azione dei farmaci antidepressivi. A sostegno di questa ipotesi, abbiamo ottenuto prove preliminari che varie classi di farmaci antidepressivi attenuano o invertono il fenotipo di separazione materna. Ad esempio, abbiamo trovato che laumento dellespressione regionale di CRF in animali separati dalla madre è attenuato dal trattamento cronico con lantidepressivo paroxetina (Plotsky et al., Comunicazione non pubblicata). Inoltre, il trattamento cronico con paroxetina o lantidepressivo atipico mirtazapina normalizza le risposte allo stress comportamentale ed endocrino in ratti separati dalla madre (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). Queste osservazioni convalidano il paradigma della separazione materna come modello di sindrome simile alla depressione e, quindi, un mezzo con cui possiamo indagare la fisiopatologia di questa malattia e il meccanismo (i) di azione dei farmaci antidepressivi.
Circa il 50% dei pazienti che interrompono la terapia antidepressiva farmacologica durante i primi mesi ricadono in un episodio depressivo (Hirschfeld, 1996). Questa osservazione suggerisce che la terapia antidepressiva è necessaria non solo per raggiungere il recupero clinico, ma anche per mantenerlo. La cessazione della terapia rimuove gli effetti stabilizzanti del farmaco, aumentando la frequenza e la gravità delle ricadute. È nostra ipotesi che la cascata di eventi neurochimici alla base di questa ricaduta sia parallela a quella che ha dato inizio allepisodio affettivo primario. Quindi, tenteremo di chiarire la fisiopatologia della depressione indagando la cascata neurochimica associata alla sospensione degli antidepressivi. I dati preliminari del nostro laboratorio hanno rivelato che la normalizzazione del fenotipo di separazione materna a seguito della somministrazione di paroxetina viene invertita dopo la sospensione del farmaco nei ratti adulti HMS180, suggerendo che il paradigma di separazione materna è adatto per indagare la fisiopatologia degli stati affettivi.