DISCUSSIONE
Nonostante il recente abbassamento del cutoff di tPSA da 4,0 a 2,5 ng / mL nello screening del cancro alla prostata e nei programmi di diagnosi precoce del cancro alla prostata, un numero significativo di pazienti con tPSA ≤2,5 ng / mL può ospitare il cancro alla prostata se la biopsia prostatica 1, 2, 4 Questi individui rappresentano un sottogruppo di pazienti particolarmente impegnativo per i medici che eseguono lo screening del PSA o la diagnosi precoce del cancro alla prostata. La sfida nasce dalla consapevolezza che fino a 1 uomo su 5 con tPSA ≤2,5 ng / mL può avere un cancro alla prostata alla biopsia prostatica e che il tPSA fornisce solo una capacità limitata di stratificare il rischio di cancro alla prostata in questi uomini.4, 5
Per affrontare questa sfida, abbiamo esplorato la capacità della% di PSA libero di migliorare la stratificazione del rischio di cancro alla prostata in pazienti con tPSA ≤2,5 ng / mL. Inoltre, abbiamo testato le capacità individuali e combinate di tPSA, PSA libero% e risultati dellesame rettale digitale per prevedere il cancro alla prostata alla biopsia iniziale. Le analisi sono state eseguite in 2 gruppi di pazienti, precisamente in tutti i pazienti con tPSA ≤2,5 ng / mL e in pazienti con tPSA ≤2,5 ng / mL e esame rettale digitale insignificante. La restrizione agli uomini con un esame rettale digitale insignificante era basata sulla considerazione che un esame rettale digitale sospetto da solo rappresenta unindicazione per la biopsia prostatica.11 Inoltre, nella pratica clinica i casi più difficili sono costituiti da uomini con risultati dellesame rettale digitale insignificanti e di tPSA ≤2,5 ng / mL. Pertanto, era interessante esplorare la capacità dei predittori di cui sopra in questi particolari pazienti. Per mantenere i nostri risultati applicabili a tutti gli uomini con tPSA ≤2,5 mg / ml e poiché risultati sospetti dellesame rettale digitale possono coesistere con un tPSA ≤2,5 ng / ml, abbiamo anche analizzato la capacità della% di PSA libero e degli altri predittori in tutti gli uomini con tPSA ≤2,5 ng / mL indipendentemente dai risultati dellesame rettale digitale.
Nel gruppo che comprendeva tutti gli uomini, 1 paziente su 5 con tPSA ≤2,5 ng / mL aveva un cancro alla prostata alla biopsia prostatica. Questa elevata prevalenza di cancro alla prostata conferma i risultati del PCPT, dove il 17% dei pazienti con un tPSA compreso tra 1,1 e 2,0 ng / mL ospitava il cancro alla prostata.4 Questa importante osservazione indica che lalta prevalenza del cancro alla prostata in bassi intervalli di PSA può essere prevista non solo nelle popolazioni di screening o osservazionali ma anche nelle popolazioni di riferimento. Lincidenza del cancro alla prostata nella nostra popolazione ha superato quella della popolazione PCPT. La natura del rinvio della nostra popolazione può spiegare questa discrepanza, poiché ci si può aspettare che gli uomini inviati abbiano un rischio di cancro alla prostata più elevato rispetto agli uomini allinterno di una popolazione osservativa.12 Linclusione di pazienti con esame rettale digitale sospetto allinterno del nostro gruppo può anche aver aumentato il cancro alla prostata prevalenza. In effetti, la limitazione del nostro gruppo ai pazienti con un esame rettale digitale insignificante ha comportato una diminuzione della prevalenza del cancro alla prostata dal 23% al 19%. Infine, la maggiore prevalenza di cancro alla prostata alla biopsia prostatica allinterno del nostro studio può essere spiegata da schemi di biopsia più estesi, rispetto allo studio PCPT. I pazienti PCPT sono stati sottoposti solo a biopsie sestanti, che possono produrre tassi di rilevamento del cancro alla prostata sostanzialmente inferiori rispetto allo schema sistematico a 10 core che è stato utilizzato nella maggior parte dei pazienti allinterno del nostro studio.4, 13 Tuttavia, è da notare che i tassi di rilevamento erano non significativamente diverso nella nostra analisi quando si confronta il tasso di rilevamento di schemi di biopsia sestante con schemi di biopsia da 10 a 12 core e > 12 core (P = .9).
Questi risultati sottolineano che, indipendentemente dalla natura dello screening o dellinvio di una popolazione, è possibile osservare un rischio non trascurabile di cancro alla prostata in intervalli di PSA bassi che potrebbero essere considerati normali sulla base dellesistente e in generale cutoff accettato di 2,5 ng / mL.1, 2
La novità dei nostri risultati risiede nellidentificazione di un biomarcatore, che può stratificare accuratamente il rischio di cancro alla prostata alla biopsia prostatica negli uomini con valori di PSA ≤2,5 ng / mL. La percentuale di cutoff di PSA libero di ≤14%, dal 15% al 27% e ≥28% può discriminare tra uomini con probabilità di cancro alla prostata che differiscono drasticamente tra il 59% (% di PSA libero ≤14%) e il 9% (% di PSA libero ≥28%, Tabella 4). Potrebbe essere presente una certa distorsione di questi limiti a favore del gruppo di Amburgo, poiché il gruppo di Milano rappresentava solo il 9% dellintera popolazione e poiché per la misurazione del PSA libero è stato utilizzato un diverso dosaggio del PSA. Tuttavia, i tassi di rilevamento nel gruppo Milan erano molto simili ai tassi di rilevamento nellintero gruppo (tasso di rilevamento per cutoff% di PSA libero di ≤14%, 15% -27% e ≥28%: intero gruppo, 59%, 24% e 13% rispetto al gruppo Milan: 67%, 25% e 12%, rispettivamente).I nostri dati suggeriscono che il PSA% libero può fornire informazioni preziose quando tPSA non riesce a farlo. Inoltre, i nostri dati suggeriscono che questa capacità non dipende da un determinato dosaggio del PSA. Nonostante luso di 2 diversi dosaggi del PSA, i cutoff di PSA libero identificati hanno consentito la discriminazione in entrambi i gruppi tra pazienti con rischio alto, intermedio e basso di cancro alla prostata. Resta da vedere se questo è vero anche per altri test. I valori limite identificati indicano che 1 uomo su 2 con una% di PSA libero ≤14% avrà un cancro alla prostata, se viene eseguita una biopsia prostatica. Al contrario, solo 1 uomo su 10 avrà il cancro alla prostata, se la% di PSA libero è del 28% o superiore. Se le previsioni sulla prevalenza del cancro alla prostata sono fatte in base a questi limiti, ci si può aspettare unAUC fino a 0,68. Si possono prevedere AUC simili se si utilizza la% di PSA libero in un formato inalterato e con codifica continua. Pertanto, la scelta del formato categorizzato o continuo per la% di PSA libero può essere lasciata alla discrezione e alla preferenza del medico. Alcuni potrebbero preferire luso di 3 semplici categorie. Altri potrebbero preferire quantificare il rischio su scala continua, come viene fornito nel formato nomogramma (Fig. 2A). Entrambi i modelli possono essere utilizzati per selezionare i candidati per la biopsia prostatica, nonché per la consulenza al paziente. È interessante notare che laggiunta di altri predittori clinici alla% di PSA libero non ha determinato un miglioramento dellAUC. Inoltre, la percentuale di PSA libera ha mantenuto la sua capacità discriminante anche quando lanalisi era limitata agli uomini con risultati di esame rettale digitale insignificanti. Va sottolineato che la restrizione a livelli di tPSA ≤2,5 ng / mL ha ridotto in modo spurio il valore predittivo di tPSA, poiché la restrizione di una variabile codificata in modo continuo a un intervallo ristretto riduce le sue capacità predittive. In studi recenti, il tPSA senza restrizioni è rimasto un predittore informativo del cancro alla prostata anche in intervalli di tPSA bassi.14, 15 Pertanto, il tPSA rimane la base della diagnosi precoce del cancro alla prostata. La sua precisione, tuttavia, può essere migliorata se si considera anche la% di PSA libero.
Le nostre stime dellAUC confermano i risultati di Thompson et al, che hanno utilizzato il braccio di osservazione del PCPT per sviluppare un modello che predice il cancro alla prostata alla biopsia.16 Lo strumento ha prodotto unAUC di 0,70 nella popolazione originale e di 0,66 in una convalida esterna e ha fornito solo una AUC marginalmente superiore rispetto al solo tPSA (0,68) .16, 17 I nostri modelli multivariati hanno mostrato AUC comparabili (0,68-0,70). Rispetto al nostro modello, linclusione della storia familiare e della razza, nonché luso di valori di PSA illimitati che variavano fino a 287 ng / mL allinterno del PCPT, potrebbero aver contribuito alle buone prestazioni del modello Thompson et al. Le informazioni sulla storia familiare non erano disponibili nel nostro studio e, poiché la stragrande maggioranza degli uomini erano caucasici, la variabile razza non è stata analizzata nel nostro gruppo. Il vantaggio del modello PCPT risiede nella sua applicabilità alle popolazioni di screening. Al contrario, il vantaggio del nostro modello risiede nella sua applicabilità alle popolazioni di riferimento. Pertanto, entrambi i modelli sono complementari. Tuttavia, i nostri risultati, così come quelli di Thompson et al., Dimostrano che la previsione del cancro alla prostata alla biopsia con bassi intervalli di PSA rimane un compito impegnativo.
Il valore della% di PSA libero nella nostra popolazione corrobora il rapporto di Catalona et al e di altri ricercatori, che hanno anche trovato la% di PSA libero molto utile per identificare i pazienti con cancro alla prostata tra gli uomini con basso tPSA (da 2,5 a 4 ng / mL) .18 LAUC in questi rapporti variava da 0,59 a 0,72,5, 9 Altri potrebbero mostrare che la combinazione di tPSA con% PSA libero, PSA libero e callicreina umana 2 ha migliorato significativamente le previsioni di esito della biopsia, in particolare nei pazienti anziani.19 I nostri dati confermano anche diverse analisi precedenti che hanno esaminato le prestazioni della% di PSA libero alla biopsia iniziale, biopsia ripetuta e biopsia di saturazione.12, 20-22 In queste 3 analisi, la percentuale di PSA libera rappresentava il predittore più forte. La forza del nostro studio rispetto agli studi precedenti si riferisce alla considerazione di valori di tPSA molto bassi (≤2,5 ng / mL), poiché altri erano limitati a valori di tPSA superiori a 2,0 ng / mL.5-7, 9, 23, 24 Pertanto, i nostri risultati possono essere visti come unestensione dei rapporti precedenti, che estende la prova dellutilità del PSA libero% praticamente allintero intervallo di valori di tPSA.
Poiché il rilevamento del cancro alla prostata in tPSA ≤2,5 ng / mL può portare al rilevamento di un cancro alla prostata clinicamente non significativo, abbiamo esplorato le caratteristiche patologiche dei tumori trattati con prostatectomia radicale presso le istituzioni partecipanti. Lanalisi ha dimostrato che, nonostante il range favorevole di tPSA, il 16,5% dei tumori aveva stabilito unestensione extracapsulare o uninvasione della vescicola seminale. Inoltre, il 35,6% di tutti i pazienti sottoposti a prostatectomia radicale aveva un punteggio di Gleason patologico di 3 + 4 o superiore (Tabella 2).Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nella patologia bioptica tra i pazienti trattati con prostatectomia radicale e quelli con solo diagnosi di cancro alla prostata, il che suggerisce che i pazienti trattati con prostatectomia radicale potrebbero essere considerati rappresentativi per lintero gruppo con diagnosi di cancro alla prostata. Sfortunatamente, il volume del cancro non era disponibile per tutti i pazienti; pertanto, non è stato possibile fornire informazioni sul possibile significato clinico dei tumori rilevati. Nonostante ciò, la percentuale sorprendentemente elevata di caratteristiche patologiche sfavorevoli indica che bassi valori di tPSA non sono né indicativi di un rischio di cancro alla prostata inesistente né di patologia di cancro alla prostata favorevole.
Il nostro studio non è privo di limitazioni. A causa della natura del rinvio della nostra popolazione, non è stato possibile identificare alcun modello sistematico di rinvio in pazienti con risultati di esame rettale digitale insignificanti. È rassicurante il fatto che la maggior parte dei pazienti inclusi nello studio corrente avesse reperti di esame rettale digitale insignificanti (74%). Pertanto, la maggior parte delle biopsie non è stata eseguita a causa di risultati sospetti dellesame rettale digitale. Inoltre, le nostre analisi limitate ai pazienti con risultati di esame rettale digitale insignificanti hanno indicato la stessa AUC per la% di PSA libero (0,68 vs 0,68) e un tasso simile di cancro alla prostata (19,3% vs 23,0%), come registrato nellintero gruppo. Il nostro set di dati non ha fornito la velocità del PSA o il tempo di raddoppio del PSA come predittori, che potrebbero essere considerati unaltra limitazione. Queste 2 variabili possono rappresentare strumenti utili per la stratificazione del rischio di cancro alla prostata in intervalli di PSA bassi e un confronto diretto tra la% di PSA libero e queste forme di PSA modificato sarebbe stato interessante.25, 26 Tuttavia, precedenti rapporti sulla velocità del PSA hanno dimostrato che la velocità del PSA non era un predittore indipendente di cancro alla prostata alla biopsia nei pazienti con PCPT.16 Di conseguenza, la velocità del PSA non è stata inclusa nel modello di Thompson et al.16 Inoltre, la velocità del PSA e il tempo di raddoppio del PSA sono difficili da calcolare e richiedono il successivo PSA a lungo termine. ‐ Up.27 Di conseguenza, queste informazioni non saranno disponibili per gli uomini che si presentano per la loro prima misurazione del PSA. La mancanza di una vera validazione esterna dei modelli è un altro limite. Uno sviluppo del modello nel dataset di Amburgo e una convalida del modello nel dataset di Milano avrebbero potuto essere unopzione; tuttavia, a causa del numero limitato di pazienti nel dataset di Milano, una convalida affidabile non era garantita. Abbiamo quindi eseguito lo sviluppo del modello e la convalida interna eseguendo il bootstrap solo nel set di dati combinato. Infine, non era disponibile alcuna revisione patologica centralizzata e non è possibile escludere la variabilità tra i centri. Tuttavia, è improbabile che una revisione patologica centralizzata avrebbe modificato sostanzialmente i risultati, poiché lendpoint principale dellattuale studio era la rilevazione del cancro alla prostata alla biopsia. Nonostante queste limitazioni, il nostro studio fornisce importanti nuovi risultati relativi allo screening del cancro alla prostata e alla diagnosi precoce di uomini con tPSA ≤2,5 ng / mL.
Conclusioni
Il rischio di cancro alla prostata non può essere escluso nei pazienti con tPSA ≤2,5 ng / mL. Gli unici predittori informativi di cancro alla prostata alla biopsia iniziale in questi uomini sono il PSA libero% e lesame rettale digitale. Pertanto, luso di routine della% di PSA libero dovrebbe essere fortemente raccomandato nello screening del cancro alla prostata o negli sforzi di diagnosi precoce per stratificare meglio la probabilità di cancro alla prostata alla biopsia.