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Pubblicato: 6 marzo 2014

Metabolismo dei farmaci – Limportanza del citocromo P450 3A4

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Aggiornamento del prescrittore 35 (1): 4-6
marzo 2014

Gli enzimi del citocromo P450 sono essenziali per il metabolismo di molti farmaci e composti endogeni. La famiglia CYP3A è la sottofamiglia più abbondante delle isoforme CYP nel fegato. Esistono almeno quattro isoforme: 3A4, 3A5, 3A7 e 3A43 di cui 3A4 è la più importante1.

Il CYP3A4 contribuisce alla disintossicazione degli acidi biliari, alla cessazione dellazione degli ormoni steroidei e alleliminazione dei fitochimici negli alimenti e la maggior parte dei farmaci2,3.

Le schede tecniche sul sito Web di Medsafe (www.medsafe.govt.nz) e il formulario della Nuova Zelanda (www.nzf.org.nz) sono utili fonti di informazioni interazioni farmacologiche individuali.

Cambiamenti legati alletà e differenze di genere

I livelli fetali di espressione, contenuto e attività del CYP3A4 sono molto bassi, ma sembrano raggiungere i livelli degli adulti intorno a un anno di età1.

Studi clinici indicano che le donne metabolizzano i farmaci che sono substrati del CYP3A4 più rapidamente degli uomini (aumento del 20-30%) 4. Le analisi hanno mostrato livelli circa due volte più elevati della proteina CYP3A4 nelle femmine rispetto ai campioni di tessuto maschile3,4.

Posizione

Il CYP3A4 si trova principalmente nel fegato e nellintestino tenue ed è il citocromo più abbondante in questi organi1. Tuttavia, i livelli di CYP3A4 nellintestino non sono correlati con quelli del fegato3.

Alcuni medicinali che sono substrati del CYP3A4 hanno una bassa biodisponibilità orale (ma non endovenosa) a causa del metabolismo intestinale. La biodisponibilità di questi substrati viene drasticamente modificata dallinibizione, dallinduzione o dalla saturazione del CYP3A45.

Polimorfismi

La variabilità della popolazione dellattività del CYP3A4 è estremamente alta (> 100 volte) 3,6.

Una certa variabilità può essere attribuita alla variazione allelica. Un polimorfismo a singolo nucleotide scoperto di recente (CYP3A4 * 22) sembra essere associato a una diminuzione dellespressione e dellattività (da 1,7 a 5 volte inferiore). Tuttavia, la frequenza di questa variante a circa il 2% della popolazione limita il suo contributo alla variabilità complessiva del CYP3A41,2,3.

Un altro polimorfismo identificato è CYP3A4 * 1B che si verifica con una frequenza del 2-9% in alcune popolazioni. Tuttavia, un effetto funzionale di questa variante non è stato stabilito3.

Lespressione epatica e intestinale del CYP3A4 mostra una distribuzione unimodale dellattività suggerendo che la variabilità della popolazione non è dovuta al polimorfismo genetico dellenzima stesso2.

Tuttavia, vi sono indicazioni di sostanziale ereditabilità3. La variazione del CYP3A4 tra individui sani è molto probabilmente il risultato di differenze nei meccanismi di regolazione omeostatica2.

Effetto della malattia

Negli stati di malattia, la variabilità intrinseca del metabolismo del farmaco mediato dal CYP3A4 è potenzialmente esacerbato da molti fattori, comprese alterazioni dellemodinamica epatica, della funzione epatocellulare, della nutrizione, degli ormoni circolanti, nonché delle interazioni farmaco-farmaco2,3.

È stato inoltre sempre più riconosciuto che i mediatori dellinfiammazione associati a una serie di Gli stati di malattia sono in grado di avere effetti profondi sullespressione genica del CYP3A42.

È stato notato che i pazienti con infiammazione, proteine di fase acuta particolarmente elevate come la proteina C-reattiva (CRP), hanno una funzione del CYP3A4 ridotta2. Ciò è clinicamente rilevante nei pazienti affetti da cancro perché i tumori possono essere una fonte di citochine circolanti a livello sistemico3.

Lipossia sistemica acuta (p. Es., Nellinsufficienza respiratoria o cardiaca cronica) sembra aumentare lattività del CYP3A47.

I rapporti sullattività del CYP3A4 nei bambini in condizioni critiche hanno mostrato un metabolismo del CYP3A41,8 significativamente più basso

Inibizione

Il CYP3A4 è soggetto a inibizione reversibile e basata sul meccanismo (irreversibile).Questultimo comporta linattivazione dellenzima tramite la formazione di intermedi metabolici che si legano irreversibilmente allenzima e quindi lo inattivano6. Gli effetti clinici di un inattivatore meccanicistico sono più evidenti dopo dosi multiple e durano più a lungo di quelli di un inibitore reversibile6.

I medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A4 includono (ma non sono limitati a) claritromicina, diltiazem, eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir e verapamil9.

Le comuni interazioni farmaco-farmaco che coinvolgono il CYP3A4 includono:

• claritromicina / eritromicina e simvastatina che provocano miopatia o rabdomiolisi10
• diltiazem / verapamil e prednisone con conseguente immunosoppressione causata dallaumento dei livelli di prednisolone9.

Una forma di inibizione reversibile si verifica a causa della competizione tra substrati del CYP3A4 (p. es., estrogeni e antidepressivi durante la fase luteale tardiva del ciclo mestruale) 4.

Induzione

Lattività del CYP3A4 è indotta tramite il recettore X del pregnano (PXR), il recettore costitutivo dellandrostano (CAR), il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα ) e probabilmente il glu recettore cocorticoide (GR) 3,11.

Lentità dellinduzione del CYP3A4 può essere notevole. Linduzione si manifesta più lentamente dellinibizione e occorre più tempo prima che linduzione smetta di influenzare il metabolismo del medicinale. Ad esempio, linduzione del CYP3A4 da parte della rifampicina richiede circa sei giorni per svilupparsi e 11 giorni per scomparire11.

Linduzione normalmente determina una diminuzione delleffetto del medicinale. Tuttavia, può portare a una maggiore tossicità se laumento del metabolismo del composto originario è accompagnato da un aumento dellesposizione a un metabolita tossico11.

I farmaci che sono potenti induttori includono fenobarbital, fenitoina e rifampicina9. Molti glucocorticoidi nelluso clinico inducono anche il CYP3A4. Alcuni pesticidi organoclorurati come il diclorodifeniltricloroetano e lendrin inducono anche il CYP3A411.

Interazioni tra erbe e cibo

Gli integratori alimentari e gli alimenti che hanno un alto rischio di interazione con i medicinali metabolizzati dal CYP3A4 includono (ma non sono limitati a) quanto segue.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) viene spesso utilizzato per cercare di prevenire il raffreddore comune e le infezioni del tratto respiratorio superiore. È stato segnalato che riduce lattività mediata dal CYP3A dell88%, equivalente a quella osservata con claritromicina12.

Pepe nero

Il pepe nero (Piper nigrum) è stato usato come agente aromatizzante e medicinale. Quando viene utilizzato per aromatizzare gli alimenti, è improbabile che influenzi il metabolismo della maggior parte dei medicinali12. Tuttavia, luso eccessivo o luso negli integratori alimentari (piperina o piperamidi superiori a 10 mg) può produrre interazioni clinicamente significative, inclusa linibizione del CYP3A412.

Schisandra

Preparazioni di frutti di viti legnose di Le specie Schisandra sono utilizzate nella medicina tradizionale cinese, giapponese e russa, spesso come agenti epatoprotettivi12. I dati clinici attualmente disponibili suggeriscono fortemente che gli estratti di Schisandra rappresentano un rischio significativo di innalzare i livelli ematici di medicinali che sono substrati del CYP3A12.

Erba di San Giovanni

Viene utilizzata per la sua attività antidepressiva. Il principio attivo è liperforina, il più potente attivatore noto di PXR12. Studi clinici hanno dimostrato che i prodotti contenenti meno dell1% di iperforina hanno meno probabilità di produrre interazioni12. Tuttavia, la maggior parte dei prodotti contiene il 3% di iperforina12.

Pompelmo

Il pompelmo (tutte le fonti) è un potente inibitore del CYP3A4 intestinale che è stato proposto di interagire con più di 44 medicinali e provocare effetti avversi gravi13.

Gli operatori sanitari dovrebbero chiedere ai pazienti informazioni sulluso di medicinali complementari e alternativi quando prendono in considerazione luso di un medicinale alterato dal CYP3A4.

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2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. Infiammazione e metabolismo dei farmaci mediato dal CYP3A4 nel cancro avanzato: impatto e implicazioni per il dosaggio dei farmaci chemioterapici. Parere di esperti sul metabolismo e tossicologia dei farmaci 4: 137-149.
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