23 luglio 2018

Macrobid è sicuro nel primo trimestre di gravidanza?

Background: nel 2011, lAmerican College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ha rilasciato un parere del comitato avvertimento contro luso di nitrofurantoina (Macrobid) durante il primo trimestre di gravidanza a causa del rischio percepito di un aumento del tasso di anomalie congenite con il suo uso (parere del comitato 2017). Sebbene il comitato abbia continuato a raccomandare luso della nitrofurantoina come agente di prima linea durante il secondo e il terzo trimestre, ha affermato che dovrebbe essere considerato appropriato solo nel primo trimestre quando non erano disponibili altri antibiotici alternativi adeguati. Anche se questa raccomandazione sembra essere stata lenta a penetrare nella comunità della medicina durgenza, la crescente consapevolezza ha portato a una trepidazione clinica nella fornitura di nitrofurantoina.

Domanda clinica: la nitrofurantoina dovrebbe essere utilizzata nel trattamento empirico del primo trimestre infezioni del tratto urinario?

Revisione della letteratura:

Studio n. 1: Crider, Cleves e Reefuis. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009 (Citato in ACOG Committee Opinion)

• Studio caso-controllo con sede negli Stati Uniti utilizzando questionari.
• Le madri del caso e del controllo sono state intervistate telefonicamente in inglese o Spagnolo utilizzando un questionario computerizzato da 6 settimane a 24 mesi dopo il parto.
• Le madri hanno chiesto se avevano una IVU in qualsiasi momento da 1 mese prima del concepimento fino alla fine del terzo mese di gravidanza, e quale antibiotico è stato prescritto.
  • Alle madri sono stati letti nomi specifici di antibiotici per aiutarli a ricordare quali antibiotici erano stati prescritti. Le madri dovevano quindi ricordare i tempi e la durata, ma non le informazioni sul dosaggio.
• Nessuna verifica da parte degli autori dello studio della cronologia o dellaccuratezza del richiamo del paziente.
• Madri che non sapevano se fossero stati esposti, o non erano sicuri riguardo ai tempi di esposizione, sono stati esclusi dallanalisi.
• Il tasso di partecipazione era moderato, con il 70,5% delle madri e il 67,2% delle madri di controllo.
• Totale di 150 casi di esposizione alla nitrofurantoina.
• 66 associazioni di difetti alla nascita analizzate.
  • Nitrofurantoina associata ad aumentato rischio di 4 difetti alla nascita: anoftalmia o microftalmo (OR 3,7; 95% CI, 1.1-12.2), sindrome del cuore sinistro ipoplastico (OR 4.2; 95% CI, 1.9-9.1), difetti del setto interatriale (OR 1.9; 95% CI, 1.1-3.4) e labbro leporino con palatoschisi (OR 2.1; 95% CI, 1,2-3,9)
  • Aumento del rischio di difetti alla nascita identificato anche con penicilline (deficit intercalare degli arti) e cefalosporine (difetti del setto interatriale), tuttavia nessun aumento del tasso di difetti alla nascita identificato con luso di tetraciclina. Nota: le tetracicline sono state classificate come prove positive di categoria D di rischio fetale umano.
• Punto di partenza: questo studio è stato viziato da bias di richiamo inconciliabili, incluso un numero relativamente piccolo di esposizioni totali al caso di nitrofurantoina. Manca di validità, dato che le tetracicline (un noto teratogeno) sembravano essere associate a meno eventi avversi rispetto alle penicilline o alle cefalosporine.

Studio n. 2: Ailes, Gilboa, Gill et al. Birth Defects Research, 2016 (Citato nel bollettino CDC)

• Studio caso-controllo con sede negli Stati Uniti utilizzando questionari.
• Le madri del caso e del controllo sono state intervistate telefonicamente in inglese o spagnolo utilizzando un questionario computerizzato da 6 settimane a 24 mesi dopo il parto.
• Le madri hanno chiesto se avevano una UTI in qualsiasi momento da 3 mesi prima del concepimento fino al parto e quale antibiotico gli era stato prescritto.
• Nessuna verifica da parte degli autori dello studio della cronologia o dellaccuratezza del ricordo del paziente.
• Basso tasso di partecipazione, con il 67% delle madri e il 64% delle madri di controllo.
• Totale di 60 casi di esposizione alla nitrofurantoina.
• 22 associazioni di difetti alla nascita analizzate.
  • Nessun aumento significativo del rischio tranne 1: aumento del rischio di schisi orali (OR 1,97; IC 95%, 1,10-3,53) , che si è verificato in 37 pazienti.
• Nessun aumento del rischio è stato notato tra 21 altre categorie, inclusi i sottogruppi di schisi orali di palatoschisi e labbro leporino – solo quando Questi sottogruppi sono stati combinati se il risultato soddisfaceva una significatività statistica.
• Gli autori hanno notato che i difetti alla nascita individuali sono rari e i rischi assoluti dovrebbero guidare le decisioni sul trattamento.
• Punto di partenza: questo era un studio estremamente piccolo, similmente viziato da bias di richiamo.

Lo Studio # 1 e lo Studio # 2 sono entrambi studi caso-controllo, che sono generalmente un disegno di studio utile per eventi rari o quando cè un lungo periodo di latenza tra lesposizione e la manifestazione della malattia (esesposizione agli antibiotici nel 1 ° trimestre e successivo sviluppo di difetti alla nascita), tuttavia sono per natura soggetti a bias di selezione e osservazione e sono soggetti a fattori confondenti difficili da controllare (altre esposizioni o contributori che possono spiegare i difetti di nascita osservati) . Ad esempio, in questi studi i pazienti non potevano ricordare i dettagli di altri farmaci da banco usati, un potenziale enorme fattore di confusione nel caso dei comuni farmaci da banco legati a difetti alla nascita, come i FANS. Inoltre, sebbene i pazienti siano spesso controllati, non è possibile determinare se i difetti alla nascita siano associati allesposizione (antibiotico) o alla malattia sottostante (infezione delle vie urinarie). Infine, gli studi caso-controllo non consentono la determinazione dei tassi di incidenza e non possono determinare le relazioni causali tra lesposizione e il risultato (solo associazioni).

Studio n. 3: Nordeng, Lupattelli, Romoren e Koren. Ostetricia e ginecologia, 2013.

• Studio di coorte sulla popolazione norvegese.
• Sono state analizzate 180.120 gravidanze totali, incluse 5.794 esposizioni a nitrofurantoina (1.334 durante il primo trimestre).
  • Le informazioni sullesposizione agli antibiotici sono state estratte dal Norwegian Prescription Database. Si presumeva che qualsiasi antibiotico dispensato fosse consumato dal paziente e questo è stato conteggiato come esposizione allantibiotico.
• I pazienti esposti alla nitrofurantoina erano “più malati” – più propensi a fumare durante la gravidanza e di non assumere acido folico prima e durante la gravidanza rispetto alle donne non esposte nel gruppo di controllo.
• Non cera associazione con malformazioni maggiori (OR 0,79; IC 95% 0,55-1,13) o con una malformazione cardiovascolare (OR 0,95; 95% CI 0,55-1,64) tra le donne a cui era stata somministrata nitrofurantoina durante il primo trimestre rispetto alle donne non esposte nel gruppo di controllo.
• Non cera associazione tra lesposizione alluso di nitrofurantoina nel primo trimestre e il rischio di una qualsiasi delle 11 malformazioni specifiche predefinite.
  • Nessuna delle 1.334 esposizioni alla nitrofurantoina del primo trimestre ha sviluppato una fessura orale.
• Punto di partenza: in questo ampio studio a livello di popolazione, non solo la nitrofurantoina non era associata con un aumentato rischio di malformazioni congenite, nessun paziente esposto ha sviluppato una fessura orale.

Studio n. 4: Goldberg, Koren, Landau, et al. Farmacologia clinica, 2013

• Studio di coorte basato sulla popolazione israeliana.
• Sono state analizzate 105.492 gravidanze totali, comprese 1.319 esposizioni a nitrofurantoina durante il primo trimestre.
  • Informazioni sui difetti alla nascita e lesposizione alla nitrofurantoina ottenuti da quattro database collegati tra cui i record HMO (che coprono il 70% della popolazione del distretto) e lospedale regionale (che esegue il 98% delle consegne della regione).
• Non cera alcuna associazione tra lesposizione alluso di nitrofurantoina nel primo trimestre e il rischio di malformazioni congenite.
  • Nessuno dei 1.319 pazienti esposti a nitrofurantoina ha sviluppato una fessura orale.
• Punto di partenza: in un altro ampio studio a livello di popolazione, la nitrofurantoina ancora una volta non è stata associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite e nessun paziente esposto ha sviluppato una fessura orale.

Lo Studio # 3 e lo Studio # 4 sono entrambi studi di coorte, che sono sempre limitati da infor informazioni disponibili nei record utilizzati per la revisione, che possono essere incomplete o imprecise. Ad esempio, entrambi gli studi hanno utilizzato lauto-segnalazione dello stato di fumo (un fattore di confondimento notoriamente sottostimato) per i dati di controllo. Anche gli studi di coorte sono suscettibili a significativi fattori di confusione. In entrambi gli studi non vi è alcuna garanzia che lantibiotico prescritto / riempito sia stato assunto o per lintera durata prescritta.

Da asporto: tutti e quattro gli studi che esaminano lassociazione tra nitrofurantoina e difetti alla nascita sono studi osservazionali . Questi studi sono suscettibili di ricordare bias e fattori di confondimento incontrollabili, e la vera incidenza della malattia rara è spesso difficile da esaminare. Tuttavia, non ci sono prove convincenti di alcun rischio significativo di anomalie fetali con luso di nitrofurantoina nel primo trimestre.

Perché è importante: le infezioni del tratto urinario complicano fino al 10% delle gravidanze e non trattate e sottotrattate le infezioni sono state associate a basso peso alla nascita, parto pretermine e sepsi neonatale (Delzell 2010). Mentre la cefalexina (la prima linea raccomandata nelle infezioni del tratto urinario del primo trimestre da ACOG) è tipicamente efficace nella maggior parte delle infezioni del tratto urinario, la crescente resistenza di alcuni isolati alle cefalosporine, così come gli organismi gram-positivi su cui la cefalexina non ha attività, come E. faecalis, che rappresentava fino al 12% delle culture in una recente indagine (Huttner 2018), è preoccupante.Certamente, nei pazienti con recente uso di antibiotici o nei quali i test indicano la mancanza di nitriti urinari (suggestivo di una maggiore probabilità di infezione da E. faecalis (Larson 1997) (Weisz 2010)), sembra probabile che il rischio di infezione sottotrattata superi la possibilità di malformazione congenita.

Raccomandazione: il parere del comitato ACOG che raccomanda di sospendere la nitrofurantoina a meno che non siano disponibili agenti alternativi dovrebbe essere rivisto. I medici di emergenza dovrebbero avere una soglia bassa per prescrivere la nitrofurantoina a pazienti con infezioni del tratto urinario nel primo trimestre di gravidanza, in particolare quando vi è il sospetto di organismi resistenti alle cefalosporine, cioè pazienti con recente uso di antibiotici, precedenti organismi resistenti o nitriti. analisi delle urine negative. Il processo decisionale condiviso e la documentazione di interesse clinico possono conciliare questa migliore pratica con il parere dellACOG.

1. Committee on Obstetric Practice. “Parere del comitato n. 717: sulfonamidi, nitrofurantoina e rischio di difetti alla nascita.” Ostetricia e ginecologia 130.3 (2017): e150. (PMID: 28832488)
2. Crider, Krista S., et al. “Uso di farmaci antibatterici durante la gravidanza e rischio di difetti alla nascita: National Birth Defects Prevention Study.” Archives of pediatrics & adolescent medicine 163.11 (2009): 978-985. (PMID: 19884587)
3. Ailes, Elizabeth C., et al. “Associazione tra luso di antibiotici tra le donne in gravidanza con infezioni del tratto urinario nel primo trimestre e difetti alla nascita, National Birth Defects Prevention Study 1997-2011”. Ricerca sui difetti alla nascita, parte A: Teratologia clinica e molecolare 106.11 (2016): 940-949. (PMID: 27891788)
4. Nordeng, Hedvig, et al. “Risultati neonatali dopo lesposizione gestazionale alla nitrofurantoina.” Ostetricia & Ginecologia 121.2, PARTE 1 (2013): 306-313. (PMID: 23344280)
5. Goldberg, Ori, et al. “Lesposizione alla nitrofurantoina durante il primo trimestre di gravidanza e il rischio di malformazioni maggiori.” The Journal of Clinical Pharmacology 53.9 (2013): 991-995. (PMID: 124142)
6. Delzell JE, Lefevre ML. “Infezioni del tratto urinario durante la gravidanza.” Am Fam Physician 61,3 (2000): 713-720. (PMID: 10695584)
7. Huttner, Angela, et al. “Effetto della nitrofurantoina di 5 giorni rispetto alla fosfomicina a dose singola sulla risoluzione clinica dellinfezione del tratto urinario inferiore nelle donne: uno studio clinico randomizzato.” Jama 319.17 (2018): 1781-1789. (PMID: 29710295)
8. Larson, Michael J., et al. “I risultati dei nitriti urinari possono essere utilizzati per guidare la scelta degli antimicrobici per linfezione del tratto urinario?” The Journal of Emergency Medicine 15.4 (1997): 435-438. (PMID: 9279691)
9. Weisz, Dany, Jamie A. Seabrook e Rodrick K. Lim. “La presenza di nitriti urinari è un predittore significativo della suscettibilità alle infezioni del tratto urinario pediatrico alle cefalosporine di prima e terza generazione”. Journal of Emergency Medicine 39.1 (2010): 6-12. (PMID: 18757159)

Post Peer Review di: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

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Rick Pescatore

Direttore della ricerca clinica, Dipartimento di medicina durgenzaCrozer- Keystone HealthcareChester, PA

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