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La lipoproteina (a), o Lp (a), è una particella distintiva con due componenti: un nucleo lipoproteico che assomiglia a LDL, insieme a un guscio che contiene apolipoproteina (a) o apo (a). È anche distintivo per essere stato soprannominato una delle ultime frontiere nella gestione dei lipidi – e per una buona ragione. Livelli elevati di Lp (a) nel sangue sono principalmente dovuti a variazioni genetiche nel gene LPA che codifica per apo (a) e non possono essere abbassati dalla dieta, dallesercizio fisico o dalle attuali terapie ipolipemizzanti.
A double whammy “
” Combinando gli effetti aterosclerotici delle LDL con gli effetti protrombotici di apo (a), lelevato Lp (a) fornisce essenzialmente un doppio colpo di effetti aterotrombotici nocivi agli individui affetti “, spiega Steven Nissen, MD , Chief Academic Officer of Cleveland Clinics Heart & Vascular Institute.
Questi effetti si manifestano come un rischio maggiore – e spesso un decorso accelerato – di malattie cardiovascolari, in particolare infarto miocardico prematuro (MI), tromboembolia venosa e stenosi aortica calcifica.
È interessante notare che, nonostante i progressi nella riduzione del C-LDL negli ultimi tre decenni, rimane un sottogruppo di pazienti i cui livelli di C-LDL non lo fanno diminuire come previsto dopo una terapia ottimale con statine o altri farmaci ipolipemizzanti icazioni. In alcuni di questi casi di cosiddetta resistenza alle statine, il colpevole è un livello molto alto di Lp (a), che contribuisce ai livelli di LDL-C misurati in laboratorio.
Ambito e scala del rischio
I livelli normali di Lp (a) sono considerati inferiori a 25 mg / dL, con un rischio significativo di eventi aterotrombotici che iniziano a livelli compresi tra 50 e 70 mg / dL e aumentano successivamente. E quel rischio non è affatto raro: 64 milioni di residenti negli Stati Uniti hanno un livello di Lp (a) di 60 mg / dL o superiore. Oltre 3 milioni hanno livelli di 180 mg / dL o più, che conferiscono rischi estremamente elevati.
Nonostante gli interessi clinici così diffusi e significativi, i livelli di Lp (a) vengono misurati raramente nella pratica clinica, principalmente perché ci sono finora non sono state efficaci farmacoterapie Lp (a). Ciò include le statine, che in realtà possono aumentare leggermente i livelli di Lp (a).
È probabile che questa assenza di terapie finisca presto, tuttavia, grazie a uno o più approcci di silenziamento genico alla riduzione di Lp (a) ora sotto
Adottare un approccio oligonucleotidico antisenso
Lapproccio più avanzato prevede la terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) ed è al centro di uno studio internazionale di fase 3 lanciato di recente con Cleveland Clinic come centro di coordinamento, il dottor Nissen come presidente dello studio e il capo della sezione di cardiologia preventiva della Cleveland Clinic, Leslie Cho, MD, come ricercatore principale.
“Lapproccio ASO al silenziamento genico coinvolge il DNA a filamento singolo che si lega allRNA messaggero, che viene successivamente degradato in modo che il messaggio per la produzione di apo (a) non venga mai trasmesso “, spiega il dottor Nissen (vedi figura).” È come se spegnessi il gene LPA responsabile dellelevato Lp ( a) livelli. “
Figura. Meccanismo dazione della terapia antisenso Lp (a). Loligonucleotide antisenso (ASO) è un filamento simile al DNA che si combina con lRNA messaggero responsabile della produzione di apolipoproteina (a) o Apo (a). Il complesso di Apo (a) e ASO viene successivamente degradato dalle RNasi. In assenza di Apo (a), la particella Lp (a) non può essere assemblata e i livelli circolanti scendono fino all80%.
Egli osserva che la terapia ASO specializzata, nota come APO (a) -LRx, è coniugato con N-acetil-galattosamina (GalNAc3), un ligando efficiente per il recettore dellasialoglicoproteina sulla superficie degli epatociti. “Questo approccio aiuta la terapia ad accumularsi nel fegato in modo che non risieda molto nella circolazione, il che riduce al minimo i potenziali effetti negativi”, dice.
La combinazione con GalNAc3 ha aumentato la potenza della terapia fino a 30- rispetto a quello dellASO genitore, consentendo un dosaggio molto più basso e una migliore tollerabilità. Nei dati degli studi di fase 2 pubblicati di recente in 286 pazienti (N Engl J Med.2020; 382: 244-255), 20 mg di APO (a) -LRx una volta alla settimana ha ridotto i livelli plasmatici di Lp (a) in media dell80% senza problemi di sicurezza degni di nota.
Uno studio degli esiti clinici di quattro anni
Il nuovo studio di fase 3 che il Dr. Nissen presiede, noto come Lp (a) HORIZON (NCT04043552), mira a valutare definitivamente lefficacia e la sicurezza di APO (a) -LRx tra 7.680 pazienti in tutto il mondo. I partecipanti avranno stabilito una malattia coronarica e cadranno in uno dei due Lp ( a) strati: ≥70 mg / dL e ≥90 mg / dL.Riceveranno una terapia di base ottimale, comprese le statine, e saranno randomizzati a quattro anni di terapia con placebo o APO (a) -LRx 80 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea una volta al mese.
Lp (a) HORIZON è uno studio sui risultati, in cui la misura primaria è il tempo alla prima occorrenza dellendpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica urgente che richiede il ricovero in ospedale. I risultati saranno valutati per entrambi gli strati dei livelli basali di Lp (a) (≥70 e ≥90 mg / dL). Il completamento dello studio è previsto nel 2024.
“Questo è uno studio con enormi implicazioni per la salute pubblica”, osserva il dott. Nissen. “La riduzione della Lp (a) rappresenta effettivamente una delle ultime frontiere nella gestione dei lipidi. Siamo ottimisti sullavvio di questa indagine. “
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- oligonucleotide antisenso dislipidemia lipoproteina (a) Lp (a)