Fisiopatologia
Qualsiasi processo patologico che porta alla secrezione non inibita di acido gastrico porterà a ulcera peptica. Molti di questi processi patologici sono dovuti alla secrezione non inibita di acido gastrico mediata dalla gastrina.
La gastrite da Helicobacter pylori è associata ad un aumento dei livelli di gastrina, probabilmente secondario alla riduzione delle cellule D secernenti di somatostatina e alla conseguente disregolazione della gastrina secrezione da parte delle cellule G. Questo squilibrio porta a una diminuzione del pH che di conseguenza travolge le difese della mucosa gastrica, spesso con conseguenti danni alla mucosa gastrica e formazione di ulcere peptiche.
Lipocloridria secondaria alla distruzione delle cellule parietali gastriche nellanemia perniciosa è associata ad una maggiore attività delle cellule G con conseguente ipergastrinemia. I noduli iperplastici diffusi trovati nella mucosa gastrica dei pazienti con anemia perniciosa possono essere attribuiti alleffetto trofico della gastrina sulle cellule endocrine gastriche.
Cessazione della terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) da parte dei pazienti che sono stati in la terapia PPI cronica spesso provoca gastrite refrattaria. Ciò è dovuto a un aumento paradossale della gastrina in risposta allinibizione dellH / K ATPasi da parte degli IPP. Alla cessazione della terapia con PPI, la H / K ATPasi non inibita diventa iperattiva in presenza di livelli elevati di gastrina con conseguente gastrite. Fortunatamente, questa gastrite refrattaria si risolve automaticamente poiché i livelli di gastrina torneranno alla normalità con linterruzione continua della terapia con PPI.
A causa delleffetto trofico della gastrina, anche i livelli elevati di gastrina nei pazienti in terapia cronica con PPI desta preoccupazione per il potenziamento del cancro gastrico. Livelli cronicamente elevati di gastrina destano preoccupazione anche a causa delleffetto trofico della gastrina e della sua associazione con i tumori gastrointestinali. I recettori CCKB sono sovraregolati nel cancro gastrico e studi in vitro hanno dimostrato la capacità della gastrina di aumentare la proliferazione delle linee cellulari di cancro gastrico umano e delle linee cellulari di cancro del colon. Inoltre, la gastrina ha mostrato caratteristiche angiogeniche e anti-apoptotiche nel contesto di diversi tumori maligni, compreso il cancro gastrico. Livelli elevati di gastrina sono stati anche associati allo sviluppo di tumori carcinoidi gastrici derivanti dalle cellule ECL gastriche. In questi tumori gastrici positivi al recettore CCKB e tumori carcinoidi gastrici, farmaci terapeutici come lorglumide e devazepide, che prendono di mira i recettori CCKB, possono essere sostanzialmente utili. Inoltre, i tumori carcinoidi gastrici sono associati a livelli sierici ridotti di vitamina B12. Pertanto, i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati in tutti i pazienti in terapia cronica con PPI. Tuttavia, è necessario molto lavoro ulteriore per definire strategie che prendono di mira i recettori gastrina-CCK come target terapeutico.
La sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) è caratterizzata dalla presenza di un gastrinoma, ipersecrezione di acido gastrico, ulcere peptiche e diarrea secretoria. Un gastrinoma è un tumore neuroendocrino (NET) secernente gastrina non regolamentato. La biopsia del tumore rivelerà i tipici pattern istologici NET che risultano positivi alla cromogranina A, alla sinaptofisina e alla gastrina. La secrezione non regolata di gastrina da parte dei gastrinomi porta alliperstimolazione e alliperplasia delle cellule parietali della mucosa gastrica e delle cellule ECL. Liperplasia e liperattività di queste cellule provocano uneccessiva secrezione di acido gastrico nello stomaco. Lacido gastrico successivamente travolge i meccanismi di difesa del rivestimento della mucosa gastrica causando ulcerazione dello stomaco e del duodeno.
ZES è confermato dalla presenza di unelevata concentrazione sierica di gastrina a digiuno di gran lunga superiore a 100 pg / ml in associazione. con aumentata secrezione di acido gastrico basale e / o pH gastrico basso inferiore a 2,0. Un altro test utile per confermare la diagnosi è il test di stimolazione della secretina che può determinare un aumento della gastrina oltre i 120 pg / ml rispetto al basale. La secretina è un ormone peptidico prodotto nelle cellule S del duodeno in risposta allacidità e rilasciato nel flusso sanguigno per influenzare più organi come lo stomaco, il pancreas e il fegato. Nello stomaco, la secretina funziona per inibire il rilascio di acido gastrico dalle cellule parietali. Nel pancreas, la secretina innesca il rilascio di bicarbonato dalle cellule duttali. Nel fegato, innesca il rilascio di bile, che funziona per scomporre i grassi alimentari. Un normale livello di gastrina sierica a digiuno esclude virtualmente la ZES. Dal 70% al 75% dei gastrinomi sono sporadici; tuttavia, dal 25% al 30% di questi tumori è associato a neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1). Nei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo I (MEN1), una malattia autosomica dominante, è presente un raggruppamento dei tumori ipofisari, paratiroidei e pancreatici.I pazienti con diagnosi di gastrinoma devono essere valutati per i sintomi MEN1 chiedendo informazioni sulla storia familiare, sintomi di iperparatiroidismo (ipercalcemia, nefrolitiasi) o sintomi di tumori ipofisari (più comunemente un prolattinoma che causa galattorrea nelle femmine mentre cefalea ed emianopsia bitemporale nei maschi). I laboratori devono essere eseguiti per misurare il calcio sierico, lormone paratiroideo e la prolattina. Invece del gastrinoma, possono anche presentarsi con insulinoma (sintomi di ipoglicemia), glucagonomi (eritema migratorio necrotizzante (NME), diabete, perdita di peso, anemia) o ViPoma (diarrea acquosa, ipopotassiemia, ipocloridria). Sono disponibili diverse modalità di imaging per delineare il tumore, tra cui TC, risonanza magnetica, scintigrafia del recettore della somatostatina. I pazienti con diagnosi di gastrinoma devono essere valutati per MEN1 per quanto riguarda la storia familiare, la storia di ipercalcemia, nefrolitiasi o tumori ipofisari e devono essere eseguiti laboratori per misurare il calcio sierico, lormone paratiroideo e la prolattina.
È essenziale gestire i sintomi associati a livelli elevati di gastrina, in particolare lulcerazione peptica. La chirurgia è lunica terapia curativa per i gastrinomi. È raccomandato in pazienti con gastrinomi sporadici non metastatici o gastrinomi associati a MEN1 di diametro superiore a 2 cm. In particolare, lescissione / enucleazione dei gastrinomi pancreatici è efficace, mentre i gastrinomi duodenali spesso richiedono la duodenectomia poiché di solito sono presenti più tumori duodenali. La chirurgia non è raccomandata nei gastrinomi associati a MEN1 di diametro inferiore a 2 cm poiché la chirurgia è raramente curativa in presenza di MEN1.
La terapia non chirurgica per ZES si basa sul trattamento dei sintomi e sulla prevenzione delle complicanze secondarie alle ulcere peptiche. Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono la terapia medica di prima linea, poiché riducono direttamente la secrezione di acido gastrico nello stomaco, riducendo così la capacità dellacido gastrico di sopraffare le difese della mucosa e prevenendo linsorgenza di ulcere peptiche. In uno studio prospettico iniziale su pazienti con gastrinoma refrattivo alla terapia con bloccanti H2, i sintomi sono stati risolti in 23 dei 29 pazienti totali. A causa dellelevato successo nella gestione di questi pazienti con IPP, la chirurgia non è più necessaria per gestire lipersecrezione di acido gastrico.