우울증 유사 증후군의 취약성 요인으로서의 초기 경험
스트레스 체질 모델은 유전 적 취약성 또는 소인과 부작용 간의 상호 작용을 가정합니다. 주요 우울 장애의 기원에있는 인생 사건. 상당한 연구가 주요 우울증 발병을 촉진하는 요인으로 불리한 초기 경험 및 / 또는 주요 외상에 대한 노출의 기여를 뒷받침합니다 (Dunner et al., 1979; Anisman and Zacharko, 1982; Ambelas, 1987; Brown et al., 1987 ; Nemeroff, 1991; Heim et al., 1997). 우울증을 유발하는 1 차 결함에 대한 많은 이론이 제시되었지만 (Duman et al., 1997), 현재 10 년 동안의 많은 연구는 중앙 글루코 코르티코이드 수용체 시스템의 기능 장애 (Holsboer et al. , 1994, 1995) 및 중앙 CRF 시스템의 조절 장애 (Nemeroff, 1996; Heit et al., 1997). 물론 이러한 이론은 상호 배타적이지 않습니다.
우울증 중 발생하는 중추 신경계의 근본적인 원인과 병태 생리 학적 적응은 적절한 실험 동물 모델이 없기 때문에 설명하기 어려웠습니다 (Kessler et al ., 1994). Willner (1995)는 얼굴과 구조적 타당성을 포함하여 우울증의 동물 모델 검증을위한 여러 기준을 제공했습니다. 안타깝게도 제안 된 기준 중 일부는 질병의 원인에 대한 사전 지식이 필요하므로 어떤 모델로도 충족 할 수 없습니다. 장기간에 걸쳐 성인 쥐를 다양한 스트레스 요인에 매일 노출시키는 것으로 구성된 만성 경미한 스트레스 (CMS) 모델은 우울증의 많은 증상을 복제하는 데 성공했으며 이러한 영향은 항우울제 치료 (Papp)로 되돌릴 수 있습니다. et al., 1996; Willner, 1997). 이 모델은 좋은 예측 타당성, 얼굴 타당성 및 구성 타당성을 가지고 있습니다. 그러나 효과의 지속 시간은 다양하며 모델에는 유전 적 요소가 없습니다. Pucilowski와 동료 (1993)는 CMS를 우울증의 유전 적 동물 모델 인 쥐의 FSL (hypercholinergic Flinders Sensitive Line)에 적용했으며, FSL 대 대조군 FRL (Flinders Resistant Line)에서 스트레스 유발 성 무감각증이 증가했음을 발견했습니다. 쥐.
우리 연구를 바탕으로, 우리는 신생아 모성 분리 쥐가 우울증과 유사한 증후군의 발병에 대한 적어도 취약성의 적절한 모델을 제공한다고 믿습니다. 이 동물은 CRF 과분비 및 덱사메타손 매개 음성 피드백 저항, 향상된 불안 유사 행동 및 무감각을 포함하는 HPA 축의 조절 장애를 나타냅니다. 더욱이, 주요 우울 장애에서 관찰 된 병태 생리학을 매개하기 위해 가정 된 많은 신경 회로는 성인 HMS180 동물에서 안정된 기능 변화를 나타낸다. 마지막으로, 항우울제로 이러한 성체 동물을 만성적으로 치료하면 지금까지 관찰 된 모든 기능 장애가 적어도 부분적으로 역전됩니다.
주요 우울 장애와 동물 모델에서 관찰 된 많은 증상은 외인성 약물의 중앙 투여에 의해 유발 될 수 있습니다. 스트레스에 대한 포유류의 내분비, 자율, 행동 및 면역 반응을 조정하는 신경 펩티드 인 CRF (Heinrichs et al., 1995). 수많은 전임상 및 임상 연구에 따르면 산모로 분리 된 쥐와 우울한 환자 모두 HPA 축 활동이 증가하고 뇌척수액 (CSF)에서 CRF 농도가 증가하여 CRF 신경 전달이 뚜렷하게 증가하는 것으로 나타났습니다 (Heit et al., 1997). 이러한 관찰의 결과로 변연 및 시상 하부 CRF 활동의 증가는 정서 장애의 정신 병리학과 관련이 있습니다. 임상 연구는 약물이없는 우울증 환자가 혈청 코티솔 농도 상승, 합성 글루코 코르티코이드 덱사메타손 투여 후 코티솔 억제 실패 (Evans et al., 1983a, b), 뇌척수액 CRF 농도 증가 (Nemeroff et al. al., 1984; Banki et al., 1987), 외인성 CRF에 대한 무딘 ACTH 반응 인 전두엽 피질에서 CRF 수용체 결합을 감소 시켰습니다 (Nemeroff et al., 1988) (Gold et al., 1986; Amsterdam et al. , 1987), 비대해진 뇌하수체 및 부신 (Kathol et al., 1989; Nemeroff et al., 1992). CRF 신경 전달 및 HPA 축 활동의 이러한 명백한 증가는 현재 고 코르티솔 혈증과 증가 된 CSF CRF 농도가 전기 경련 요법 후 또는 임상 회복 후 정상화되기 때문에 우울증의 특성 마커 라기보다는 상태를 나타내는 것으로 생각됩니다 (Nemeroff et al., 1991; Amsterdam et al. al., 1998). 그러나 축적 된 증거는 주요 우울 장애의 발생을 위해 유전 적 또는 환경 적 부하가있는 집단 사이에서 이러한 시스템의 기능에 미묘한 특성 마커가있을 수 있음을 시사합니다 (Holsboer et al., 1995; Lauer et al., 1998; Modell et al., 1998).
시상 하부 및 시상 하부 CRF 신경 회로의 조절 장애 외에도 HMS180 쥐와 우울증 환자는 노르 아드레날린 및 세로토닌 계통의 조절 장애를 공유하는 것으로 보입니다 (Owens and Nemeroff, 1994; Mongeau et al., 1997). 실제로 대부분의 항우울제의 약리학 적 작용 기전은 NA 및 / 또는 5-HT 신경 전달을 증가시키는 것입니다. 항우울제는 약리 작용 메커니즘에 따라 여러 클래스로 나뉩니다. 이러한 등급에는 삼환 및 사환 항우울제 (TCA), 선택적 세로토닌 재 흡수 억제제 (SSRI), 모노 아민 산화 효소 억제제 (MAOI) 및 비정형 항우울제가 포함됩니다. 그러나, 항우울제에 의해 시작되어 임상 적 효능을 유발하는 신경 화학적 캐스케이드 (들)는 아직 결정되지 않았습니다. 이러한 다양한 종류의 항우울제는 유사한 임상 효능 (약 65 %)을 가지며 일반적으로 완전한 치료 활성을 생성하기 위해 4 ~ 8주의 치료가 필요합니다.
항우울제의 만성 효과를 조사하는 많은 연구가 정상에서 수행되었습니다. , 스트레스를받지 않는 동물. 이 접근법은 편리하지만 항우울제 치료 후 임상 회복의 궁극적 인 메커니즘에 대한 많은 통찰력을 제공하지 않을 것입니다. 항우울제는 우울증이없는 사람의 기분을 높이 지 않습니다 (Sindrup et al., 1990). 따라서, 그들이 초기에 부정적인 경험에 노출 된 쥐에서와 마찬가지로 정상적인 쥐에서 동일한 신경 화학적 사건을 유발할 가능성은 낮습니다. 이 논문을 뒷받침하기 위해 만성 항우울제 치료는 정상 쥐의 기저 CRF 발현에 일관된 영향을 미치지 않지만 스트레스 유발 CRF 발현 증가를 예방할 수 있습니다 (Brady et al., 1992; Heilig M and Ekman, 1995; Stout et al. , 1997). 더욱이, 고조된 뇌하수체-부신 반응 및 CSF CRF 농도는 우울한 환자와 산모로 분리 된 쥐 모두에서 만성 항우울제 치료에 의해 정상화되지만 대조군에서는 변경되지 않습니다. 항우울제는 HPA 축 활동을 변경하고 HPA 축의 중심 구성 요소를 변경하기 때문에 Barden과 동료 (Barden et al., 1995)는 이들의 작용 메커니즘 중 적어도 일부가 이러한 변화를 통해 이루어진다 고 가정했습니다.
우리는 모성 분리 모델이 주요 우울증의 병태 생리학 및 항우울제의 작용 메커니즘을 조사하는 데 적합하다고 믿습니다. 이 가설을 뒷받침하기 위해 다양한 종류의 항우울제가 산모 분리 표현형을 약화 시키거나 역전 시킨다는 예비 증거를 얻었습니다. 예를 들어, 우리는 산모로 분리 된 동물에서 증가 된 지역 CRF 발현이 항우울제 파록세틴을 사용한 만성 치료에 의해 약화된다는 것을 발견했습니다 (Plotsky et al., 미공개 커뮤니케이션). 또한 파록세틴 또는 비정형 항우울제 미르 타자 핀을 사용한 만성 치료는 산모가 분리 된 쥐의 행동 및 내분비 스트레스 반응을 정상화합니다 (Plotsky et al., 1996; Ladd et al., 1997). 이러한 관찰은 우울증과 유사한 증후군의 모델로서의 모성 분리 패러다임을 입증하므로이 질병의 병태 생리와 항우울제의 작용 메커니즘을 조사 할 수있는 수단입니다.
처음 몇 개월 동안 약리학 적 항우울제 치료를 중단 한 환자의 약 50 %가 우울증 삽화로 재발합니다 (Hirschfeld, 1996). 이 관찰은 항우울제 치료가 임상 회복에 도달 할뿐만 아니라 그것을 유지하기 위해 필요함을 시사합니다. 치료를 중단하면 약물의 안정화 효과가 제거되어 재발의 빈도와 심각도가 높아집니다. 이 재발의 원인이되는 사건의 신경 화학적 폭포가 일차 정서적 에피소드를 시작하는 것과 유사하다는 것이 우리의 가설입니다. 따라서, 우리는 항우울제 금단과 관련된 신경 화학적 캐스케이드 (들)를 조사함으로써 우울증의 병태 생리학을 밝히려고 시도 할 것입니다. 우리 실험실의 예비 데이터에 따르면 파록세틴 투여 후 모체 분리 표현형의 정상화가 성인 HMS180 쥐에서 약물 중단시 역전되는 것으로 나타 났으며, 이는 모체 분리 패러다임이 정서 상태의 병태 생리를 조사하는 데 적합하다는 것을 시사합니다.