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지단백 (a) 또는 Lp (a)는 구성 요소 : LDL과 유사한 지단백질 코어와 아포지 단백질 (a) 또는 아포 (a)를 포함하는 껍질. 또한 지질 관리의 마지막 개척자 중 하나로 불렸던 점과 그럴만한 이유가 있습니다. 혈중 Lp (a) 수치의 상승은 주로 apo (a)를 암호화하는 LPA 유전자의 유전 적 변이로 인한 것이며식이 요법, 운동 또는 현재의 지질 저하 요법으로 낮출 수 없습니다.
“LDL의 죽상 동맥 경화 효과와 apo (a)의 전 혈전 효과를 결합함으로써, Lp (a)가 상승하면 본질적으로 영향을받은 개인에게 유해한 죽상 혈전 효과의 두 배를 전달합니다.”라고 Steven Nissen, MD는 설명합니다. , 클리블랜드 클리닉 심장의 최고 학술 책임자 & 혈관 연구소.
이러한 영향은 심혈관 질환의 위험이 높아지고 종종 가속화되는 과정으로 나타납니다. 조기 심근 경색증 (MI), 정맥 혈전 색전증 및 석회 성 대동맥 협착증.
흥미롭게도 지난 30 년 동안 LDL-C 감소가 진전 되었음에도 불구하고 LDL-C 수치가 그렇지 않은 일부 환자가 남아 있습니다. 스타틴 또는 기타 지질 저하제를 사용한 최적의 치료 후 예상대로 떨어짐 ications. 이러한 소위 스타틴 저항성 사례 중 일부에서 범인은 매우 높은 수준의 Lp (a)이며, 이는 실험실에서 측정 한 LDL-C 수준에 기여합니다.
위험
정상 지단백 (a) 수치는 25mg / dL 미만으로 간주되며 죽상 혈전증 사건의 위험이 50 ~ 70mg / dL에서 시작하여 그 이후로 상승합니다. 그리고 그 위험은 전혀 드물지 않습니다. 6400 만 미국 거주자의 Lp (a) 수준이 60mg / dL 이상입니다. 3 백만 명 이상이 180mg / dL 이상의 수준을 가지고 있으며 이는 매우 높은 위험을 초래합니다.
이러한 광범위하고 중요한 임상 위험에도 불구하고 Lp (a) 수준은 임상 실습에서 자주 측정되지 않습니다. 현재까지 효과적인 Lp (a)-저하 약물 요법이 없었습니다. 여기에는 실제로 Lp (a) 수준을 약간 높일 수있는 스타틴이 포함됩니다.
이 치료법의 부재는 곧 끝날 것입니다. 그러나 현재 Lp (a) 감소에 대한 하나 이상의 유전자 침묵 접근 방식 덕분에
안티센스 올리고 뉴클레오티드 접근 방식
가장 먼 접근 방식은 안티센스 올리고 뉴클레오티드 (ASO) 요법을 포함하며, 클리블랜드 클리닉을 클리블랜드 클리닉과 함께 새롭게 시작된 국제 3 상 시험의 초점입니다. 코디네이 팅 센터 인 Nissen 박사는 연구 위원장이며 Cleveland Clinic Co-Section 예방 심장학 부문 책임자 인 Leslie Cho, MD는 수석 연구자입니다.
“유전자 침묵에 대한 ASO 접근 방식은 단일 가닥 DNA를 포함합니다. 메신저 RNA에 결합하여 apo (a)를 생성하라는 메시지가 전달되지 않도록 분해됩니다.”라고 Nissen 박사는 설명합니다. “이것은 Lp () 상승을 담당하는 LPA 유전자를 끄는 것과 같습니다. a) 수준.”
그림. Lp (a) 안티센스 요법의 작용 기전. 안티센스 올리고 뉴클레오타이드 (ASO)는 아포지 단백질 (a) 또는 Apo (a)의 생성을 담당하는 메신저 RNA와 결합하는 DNA와 유사한 가닥입니다. Apo (a)와 ASO의 복합체는 이후 RNase에 의해 분해됩니다. Apo (a)가 없으면 Lp (a) 입자를 조립할 수 없으며 순환 수준이 최대 80 %까지 떨어집니다.
그는 다음과 같이 알려진 특수 ASO 요법에 주목합니다. APO (a) -LRx는 간세포 표면의 asialoglycoprotein 수용체에 대한 효율적인 리간드 인 N- 아세틸-갈 락토 사민 (GalNAc3)과 접합됩니다. “이 접근법은 치료가간에 축적되어 순환에 많이 머 무르지 않도록하여 잠재적 인 부작용을 최소화합니다.”라고 그는 말합니다.
GalNAc3와의 결합은 치료의 효능을 최대 30 %까지 증가 시켰습니다. 286 명의 환자를 대상으로 새로 발표 된 2 상 시험 데이터 (N Engl J Med. 2020; 382 : 244-255)에서 APO (a) -LRx 20mg 주목할만한 안전성 문제없이 매주 한 번 혈장 Lp (a) 수준을 평균 80 % 감소 시켰습니다.
4 년 임상 결과 시험
Dr. Nissen은 Lp (a) HORIZON (NCT04043552)로 알려진 의장으로 전 세계 7,680 명의 환자 중 APO (a) -LRx의 효능과 안전성을 확실하게 평가하는 것을 목표로합니다. 참가자는 관상 동맥 질환을 확립하고 두 Lp ( a) 지층 : ≥70 mg / dL 및 ≥90 mg / dL.이들은 스타틴을 포함한 최적의 배경 요법을 받고, 매월 1 회 피하 주사로 위약 또는 APO (a) -LRx 80mg을 4 년 동안 무작위로 투여합니다.
Lp (a) HORIZON은 1 차 측정은 심혈관 사망, 치명적이지 않은 MI, 치명적이지 않은 뇌졸중 또는 입원이 필요한 긴급 관상 동맥 재 혈관 화의 복합 종말점의 최초 발생까지의 시간 인 결과 시험입니다. 결과는 기준 Lp (a) 수준 (≥70 및 ≥90mg / dL)의 두 계층에 대해 평가됩니다. 연구는 2024 년에 완료 될 것으로 예상됩니다.
“이것은 공중 보건에 엄청난 영향을 미치는 실험입니다.”라고 Nissen 박사는 말합니다. 이 조사가 진행 중이므로 낙관적입니다.”
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