2.2 미토콘드리아 형태의 변화-원인 또는 결과?
가늘고 비만인 비 당뇨 지원자 및 비만 T2DM 피험자로부터 Vastus Lateralis 근육의 전자 현미경 측정 지난 두 그룹에서 미토콘드리아 크기가 ~ 40 % 감소한 방법 .9 이것은 비만이 미토콘드리아 크기를 감소 시킨다는 것을 시사합니다. Zorzano 실험실의 병렬 노력은 또한 비만 쥐와 인간의 근육에서 단편화 된 미토콘드리아 네트워크를 감지했습니다 .47 차별적 인 mRNA 화면을 사용하여 Mfn2 유전자의 하향 조절을 감지했습니다.이 유전자는 GTPase 인 Mitofusin 2 (Mfn2) 단백질을 암호화합니다. 미토콘드리아 융합 사건에 관여하는 효소 .47 따라서 Mfn2의 감소는 비만인의 근육에서 관찰되는 분열 된 미토콘드리아 구조를 설명 할 수 있습니다.
일치하는 에너지 요구 사항이없는 상태에서 영양이 과부하되는 상황은 미토콘드리아로 이어집니다. 배양 된 세포의 분열. Shirihai 연구소의 선구적인 연구는 INS-1 세포의 미토콘드리아 네트워크가 지질 부하 배지에 노출되었을 때 크게 조각화되었음을 보여주었습니다 .48 유사한 관찰이 MEF 세포와 AML12 간세포에서보고되었습니다 .49 다른 연구에서 포도당 과부하시 또한 미토콘드리아 단편화로 이어질 수 있습니다.이 효과는 세포 유형에 따라 다를 수 있습니다 .48 섬유 아세포, 근세포 또는 간세포가 기아 상태에 빠지면 미토콘드리아가 융합되어 길쭉한 네트워크를 형성합니다 .53 미토콘드리아는자가 포식으로부터 그들을 보호하고 세포가 에너지 생산을 지속하도록했습니다 .53 또한 미토콘드리아 융합은 본질적인 생물 에너지 학 효과를 가졌습니다. 미토콘드리아는 융합시 더 많은 크리스타를 보였고 ATP 합성 효소 복합체의 이량 체화 및 활성을 증가 시켰습니다 .53 이것은 미토콘드리아가 반대를 겪는 이유를 설명 할 수 있습니다. 지질 부하 또는 영양 과잉에 대한 경로 (즉, 핵분열). 이러한 의미에서 최근 실험은 미토콘드리아 단편화가 갈색 지방 세포에서 미토콘드리아 분리능을 증가시키는 생리적 반응임을 보여줍니다 .54 더 높은 핵분열 상태는 UCP1에 대한 지방산의 접근을 촉진하여 활성화를 유도 할 수 있습니다 .55 에너지 소산에 대한 핵분열의 유사한 효과 다른 조직에도 적용될 수 있습니다 .56
트랜스 제닉 마우스 모델은 또한 미토콘드리아 분열이 그 자체로 미토콘드리아 기능 장애의 표식이 아니라는 것을 뒷받침합니다. 간에서 Mfn1 유전자 (Mfn1-LKO)의 결실로 인해 촉진 된 손상된 미토콘드리아 융합은 실제로 간 FAO 용량을 증가시킵니다 .49 Mfn1 KO MEF에서 미토콘드리아 호흡은 갈락토스 처리시 WT MEF에서보다 높기 때문에 세포가 산화 대사에 의존하게됩니다. .49 이에 따라 갈색 지방 세포에서 노르 에피네프린으로 유도 된 산소 소비는 미토콘드리아 핵분열의 핵심 단백질 인 Drp1의 우세한 음성 형태를 발현하여 미토콘드리아 핵분열이 손상되었을 때 50 % 이상 손상되었습니다 .54 이러한 관찰은 미토콘드리아 핵분열을 시사합니다. 지질 과부하에 대한 보호 적 적응으로서 FAO 용량을 향상시킬 수 있습니다.
비만 대상의 근육에서 Mfn2 발현의 영향은 미토콘드리아 융합 과정에 미치는 영향을 넘어 설 수 있습니다. Mfn2는 미토콘드리아와 소포체 (ER) 사이의 테 더링 및 기능적 관계에 중요하지만, 정확한 메커니즘은 여전히 논란의 여지가 있습니다 .58, 59 Mfn2는 지질과 ER과 미토콘드리아 사이의 Ca2 + 전달에서 중요한 역할을합니다. 57 및 Mfn2 결실은 현재까지 테스트 된 대부분의 세포 및 조직에서 ER 스트레스 마커의 증가와 일관되게 연관되어 있습니다 .40, 57, 60 대조적으로 간세포의 Mfn1 결핍은 ER 스트레스로 이어지지 않습니다 .49 Mfn2도 다음과 같이 확인되었습니다. 미토콘드리아와 갈색 지방 조직 (BAT)의 지질 방울 사이의 상호 작용을 촉진하는 주요 촉진제입니다 .40 미토콘드리아 융합을 넘어선 이러한 역할은 Mfn1이 아닌 Mfn2가 대사 합병증과 연결된 이유를 설명 할 수 있습니다 .47, 61
전신 Mfn2 녹아웃 마우스의 치사율을 감안할 때, 62 Mfn2에 대한 여러 조직 특이 적 녹아웃 모델이 생성되었습니다. 보고 된 첫 번째 사례는 간에서 Mfn2의 특이적인 결실 (Mfn2-LKO)이었습니다 .63 Mfn2-LKO 마우스는 포도당 조절에 심각한 비정상을 보이며 규칙적인 식사를하더라도 공복 고혈당과 포도당 불내성을 특징으로합니다 .63 포도당에 대한 이러한 변화 관리는 과도한 미토콘드리아 ROS 생산과 증가 된 ER 스트레스에 의해 추진되었습니다. 정렬에서 분자 샤페론 타우 로르 소데 옥시 콜산 (TUDCA) 64으로 ER 스트레스를 완화하는 것은 Mfn2-LKO 마우스의 간에서 인슐린 신호 전달을 개선하기에 충분했습니다 .63 N- 아세틸 시스테인 (NAC) 치료는 ER 스트레스와 인슐린 신호를 완화시켜 ROS를 시사합니다. 생산은 Mfn2-LKO 마우스의 대사 표현형에서 주요 업스트림 트리거입니다.Mfn1-LKO 모델이 이러한 특징을 공유하지 않는다는 사실 49은 미토콘드리아 네트워크의 단편화가 Mfn2-LKO 마우스에서 대사 합병증의 원인이 아님을 시사합니다.
두 번째 모델에서 Mfn2 floxed 마우스는 다음과 같습니다. MEF2C 프로모터 하에서 Cre 재조합 효소를 발현하는 마우스와 교배 하였다. KO 그룹의 Mfn2 단백질 발현은 골격근, 심장 및 뇌에서 현저하게 감소 (80 % 감소)했으며 지방 조직, 신장 또는 간에서 거의 50 % 감소가 감지되었습니다 .63이 마우스는 저지방에서 IR을 표시합니다. 그러나 이러한 효과는 단순히 결함이있는 간 Mfn2 수준에서 비롯 될 수 있으며 말초 인슐린 감수성에서 Mfn2의 효과를 풀기 위해서는보다 구체적인 모델이 필요합니다. 이러한 의미에서 최근 지방 조직 특이 적 Mfn2 녹아웃 마우스 (Mfn2-AKO)가보고되었습니다 .40 BAT 또는 WAT (white adipose tissue)에서 Mfn2의 결실은 지방 분해 능력을 크게 저하시키고 복합 I 활동을 둔화 시켰습니다. 놀랍게도 지방 조직에서 Mfn2가 부족한 마우스는 HFD 수유시 포도당 과민증에 저항성을 나타 냈습니다 .40, 65 사실, Mfn2 결함이있는 BAT의 인슐린 감수성은 미토콘드리아 기능 장애에도 불구하고 대조군에 비해 향상되었습니다 .40 이것은 열 발생 활성을 유지하기 위해 해당 과정 재배 선의 결과였다 .40 같은 줄에서, GTPase 효소가 내부를 매개하는 시신경 위축 1 (OPA1)이 결여 된 마우스의 골격근에서도 해당 과정 재배 선과 IR에 대한 보호가 관찰되었다. 미토콘드리아 막 융합 .66
전체적으로 이러한 결과는 미토콘드리아 단편화가 영양소의 결과로 비만인의 조직에서 특징적임을 시사합니다. 과잉 및 지질 넘침. 그러나 유전자 조작 된 마우스 모델은 더 작고 매우 분열 된 미토콘드리아가 IR과 인과 관계가 없음을 시사합니다.