아스피린의 역사

살리 실 레이트 약의 주요 전환점은 1763 년에 영국 목사 Edward Stone의 편지가 회의에서 읽혔습니다. 왕립 학회 (Royal Society)는 주로 말라리아를 언급하는 간헐적 열, 통증 및 피로를 포함하여 잘못 정의 된 증상 인 ague를 치료하는 버드 나무 껍질 추출물의 극적인 힘을 설명합니다. 원인이되는 것으로 알려진 기수 근처의 아그에 대한 치료법을 찾기위한 서명의 교리에서 영감을 얻은 Stone은 1758 년에 버드 나무 껍질을 맛 보았고 표준적이고 값 비싼 아그 치료법을 연상시키는 떫은맛을 발견했습니다. 페루 껍질. 그는 상당한 양의 버드 나무 껍질을 모으고, 말리고, 가루로 만들었고, 그 후 5 년 동안 열과 병에 걸린 많은 사람들을 대상으로 그것을 테스트했습니다. 스톤은 그의 편지에서 버드 나무 추출물의 효과가 약간 덜 강력하지만 페루 나무 껍질과 동일하다고 설명하면서 일관된 성공을보고했습니다. (사실 페루 나무 껍질의 활성 성분은 말라리아의 전염 원인을 공격 한 퀴닌이었습니다. 버드 나무 추출물의 유효 성분 인 살리신은 말라리아 증상을 완화 시켰지만 치료할 수는 없었습니다.) Stone의 편지 (Edmund가 에드워드 스톤이 아니라 에드먼드에 기인 한 것으로 잘못 알려짐)는 Philosophical Transactions에 인쇄되었으며 18 세기 말에 버드 나무는 페루 나무 껍질의 저렴한 대체물로 인기를 얻고 있습니다. : 17–34

19 세기에 유럽에서 유기 화학의 젊은 학문이 성장하기 시작하면서 과학자들은 많은 활성 성분을 분리하고 정제하려고했습니다. 버드 나무 껍질을 포함한 의약품. 1826 년 이탈리아의 화학자 Brugnatelli와 Fontana의 실패한 시도 끝에 Johann Buchner는 1828 년에 비교적 순수한 살리신 결정을 얻었습니다. 다음 해 Henri Leroux는 적당한 양의 살리신을 추출하기위한 또 다른 절차를 개발했습니다. 1834 년 스위스의 약사 인 Johann Pagenstecher는 메도우 스위트 (Spiraea ulmaria, 현재 Filipendula ulmaria로 불림)의 일반적인 치료법에서 분리 된 새로운 통증 감소 물질이라고 생각하는 것을 발견했습니다. 1838 년 이탈리아의 화학자 라파엘레 피리아 (Raffaele Piria)는 더 강력한 산 형태의 버드 나무 추출물을 얻는 방법을 발견했으며,이를 살리실산이라고 명명했습니다. Spiraea 추출물을 확인하기 위해 노력한 독일 화학자 인 Karl Jacob Löwig는 곧 Piria가 발견 한 것과 동일한 살리실산이라는 것을 깨달았습니다. : 38–40

살리신, 살리실산 및 살리실산 나트륨을 포함한 살리 실 레이트 의약품은 추출하기가 어렵고 낭비 적이었습니다. 1860 년에 Hermann Kolbe는 살리실산을 합성하는 방법을 연구했습니다. : 48 1800 년대 후반에 걸쳐 살리 실 레이트 사용이 상당히 증가했으며 의사들은 통증, 발열 및 염증 감소와 같은 이러한 의약품에서 기대할 수있는 것을 점점 더 많이 알고있었습니다. 그러나 불쾌한 부작용, 특히 위장 자극은 그 유용성을 제한했습니다. 1880 년대에 콜타르 염료의 수익성있는 개발로 시작된 독일 화학 산업은 새로운 타르 유래 의약품의 잠재력을 조사하기 위해 분주했습니다. : 40–46 전환점은 Kalle

Company의 Antifebrine은 잘 알려진 염료 유도체 인 acetanilide의 브랜드 버전입니다.이 제품의 발열 감소 특성은 1886 년 우연히 발견되었습니다. Antifebrine의 성공은 Carl Duisberg에 영감을주었습니다. 작은 염료 회사 인 Friedrich Bayer & Company의 연구 책임자로, 다른 화학 열 감소 제에 대한 체계적인 검색을 시작했습니다. 바이엘의 화학자들은 곧 Phenacetin을 개발했고, 그다음에 진정제 인 Sulfonal과 Trional을 개발했습니다. : 62–65

아세틸 살리실산의 합성 편집

1890 년 바이엘의 전반적인 관리를 장악하자 뒤스 버그는 시작되었습니다. 회사의 약물 연구 프로그램을 확장합니다. 그는 전 대학 화학자 Arthur Eichengrün이 이끄는 신약 개발을위한 제약 그룹과 Heinrich Dreser가 이끄는 약물 테스트를위한 약리 그룹을 창설했습니다 (1897 년에 시작하여 Wilhelm Siebel과 Hermann Hildebrandt의 통치 기간 이후). 1894 년, 젊은 화학자 인 Felix Hoffmann이 제약 그룹에 합류했습니다. Dreser, Eichengrün 및 Hoffmann은 약물 아스피린으로 아세틸 살리실산 개발의 핵심 인물이 될 것입니다 (각각의 역할이 논쟁의 대상 이었지만) .: 65–68

1897 년에 Hoffmann이 시작했습니다. 살리실산 대신 덜 자극적 인 대체물을 찾기 위해 노력하고 있습니다. 그의 아버지가 류머티즘으로 인해 살리실산 나트륨을 복용하는 부작용을 겪고 있었기 때문에 그가이 아이디어로 돌아 섰다는 것이 일반적으로 받아 들여지고 있습니다.: 68

1853 년 Charles Frédéric Gerhardt는 아세틸 살리실산을 제조하는 첫 번째 방법을 발표했습니다. : 46–48 다양한 산 무수물의 합성 및 특성에 대한 연구 과정에서 그는 아세틸 염화물을 살리실산의 나트륨 염 (살리실산 나트륨). 격렬한 반응이 이어졌고 그 결과 용융물이 곧 굳어졌습니다. 그 당시 Gerhardt는 그 화합물이라고 부르는 구조 이론이 없었기 때문에 “salicylic-acetic anhydride”(wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure)를 얻었다. Gerhardt가 탄산나트륨의 희석 된 용액에 고체를 용해 시키려고했을 때 즉시 살리실산과 아세트산의 나트륨 염으로 분해되었습니다. 1859 년 오스트리아의 화학자 인 Hugo von Gilm은 살리실산과 염화 아세틸의 반응을 통해 분석적으로 순수한 아세틸 살리실산 (아세틸 화 살리실산, 아세틸 화 살리실산이라고 함)을 얻었습니다. 1869 년 Schröder, Prinzhorn과 Kraut는 Gerhardt (살리실산 나트륨)와 von Gilm (살리실산) 합성을 모두 반복했고 두 반응 모두 동일한 화합물 인 아세틸 살리실산을 생성했다고 결론지었습니다. (Prinzhorn은이 논문에서 실험을 수행 한 것으로 기록됩니다.) 그들은 페놀 산소에 연결된 아세틸 그룹을 가진 올바른 구조를 처음으로 할당했습니다.

대부분의 화학자들처럼 Hoffmann이 그랬던 것 같습니다. 문헌을 연구하고 출판 된 방법을 재창조하는 것으로 시작하여 항상 수행합니다. : 70 1897 년 8 월 10 일 (그의 실험실 노트북에 따르면) Hoffmann은 아세트산 무수물로 환류 된 살리실산에서 ASA를 만드는 더 나은 방법을 발견했습니다. : 69-71 : 25

Eichengrün은 테스트를 위해 ASA를 Dreser의 약리학 그룹에 보냈고 초기 결과는 매우 긍정적이었습니다. 다음 단계는 일반적으로 임상 실험 이었지만 Dreser는 살리실산 때문에 ASA에 대한 추가 조사에 반대했습니다. ” 심장 약화에 대한 평판-아마도 류머티즘 치료에 자주 사용되는 고용량의 부작용 일 수 있습니다. Dreser의 그룹은 곧 Felix Hoffmann의 다음 화학적 성공을 시험 하느라 바빴습니다. 디 아세틸 모르핀 (바이엘 팀은 영웅적인 느낌 때문에 곧 헤로인으로 브랜드를 지정했습니다). Dreser의 ASA 거부에 좌절 한 Eichengrün은 바이엘의 베를린 대표 인 Felix Goldmann에게 직접 가서 의사들과의 낮은 프로필 시험을 준비했습니다. 이러한 실험의 결과도 매우 긍정적 이었지만 전형적인 살리실산 합병증에 대한보고가 없었지만 Dreser는 여전히 이의를 제기했습니다. 그러나 Carl Duisberg가 개입하여 전체 테스트를 예약했습니다. 곧 Dreser는 ASA의 잠재력을 인정했고 Bayer는 생산을 진행하기로 결정했습니다. Dreser는이 신약을 홍보하기 위해 발견 한 보고서를 작성했으며 그 안에 Hoffmann 또는 Eichengrün에 대한 언급을 생략했습니다. : 71–74 : 25–26 He 또한 화학자들이이 약을 만들기 위해 가져 왔을 수있는 특허를받을 자격이 없었기 때문에이 약에 대한 로열티를받는 세 곳 중 유일하게 (시험용) 약물이 될 것입니다. 그러나 그는 수년 동안 아스피린의 발견에 귀를 기울였습니다. 오로지 호프만에게만. : 71–74 : 22–26

아스피린의 개발에 주된 책임이있는 사람에 대한 논쟁은 20 세기 대부분을 거쳐 21 세기로 퍼졌습니다. 아스피린의 기원이지만 2016 년 현재 바이엘은 여전히 호프만이 “진통, 해열 및 항 염증 물질을 발견했다”고 설명했다. 역사가들과 다른 사람들은 또한 바이엘이 바이엘의 획기적인 발전에 주로 책임이있는 바이엘의 합성에 대한 초기 설명에 도전 해왔다. 1949 년, Eichengrün은 죽기 직전에 “Fifty Years of Asprin”이라는 기사를 썼는데, 그는 호프만에게 자신의 연구 목적을 말하지 않았으며, 이는 호프만이 단지 Eichengrün의 연구 계획을 수행했으며 약물이 그의 지시 없이는 시장에 진출한 적이 없었습니다.이 주장은 나중에 역사가 Walter Sneader가 수행 한 연구에 의해 뒷받침되었습니다. Axel Helmstaedter, 국제 약사 학회 사무 총장은 이후 Sneader의 연구의 참신함에 의문을 제기했습니다. 이전의 여러 기사에서는 호프만-아이 청룬 논쟁에 대해 자세히 논의했습니다. 바이엘은 보도 자료에서 호프만과 에이 쳉룬이 동등한 지위를 차지했고 에이 청룬은 호프만의 감독자가 아니라고 언급했다. 1908 년 바이엘을 떠났고 우선권을 주장 할 기회가 여러 번 있었으며 1949 년 이전에는 한 번도 해본 적이 없었습니다. 그는 아스피린 판매 수익의 일정 비율을 주장하거나받지 못했습니다.

약물 이름 지정 편집

Aspirin이라는 이름은 ASA (독일어로 Acetylspirsäure)라는 화학 물질의 이름에서 유래되었습니다.Spirsäure (살리실산)는 메도우 스위트 식물 인 Spirea ulmaria의 이름을 따서 명명되었습니다. 말하기 쉽습니다. 바이엘을 통해 회람 된 마지막 네이밍 제안에서 아스피린과 유스 피린으로 귀결되었습니다. 그들은 아스피린이 고객들에게 열망을 상기시킬 수 있다고 우려했지만, Arthur Eichengrün은 Eu- ( “좋은”를 의미 함)가 일반적으로 유사한 약물의 이전 버전보다 개선되었음을 나타 내기 때문에 부적절하다고 주장했습니다. 물질 자체가 이미 알려져 있었기 때문에 바이엘은 새로운 이름을 사용하여 새로운 약물을 만들려고했습니다. 1899 년 1 월에 그들은 Aspirin에 정착했습니다. : 73 : 27

Rights and saleEdit

Carl Duisberg의 리더십 아래 바이엘은 다음과는 달리 윤리적 약품의 기준에 확고하게 전념했습니다. 특허 의약품 : 윤리적 의약품은 일반적으로 의사의 처방으로 약사를 통해서만 구할 수있는 의약품입니다. 소비자에게 직접 마약을 광고하는 것은 비 윤리적 인 것으로 간주되어 많은 의료 기관에서 강력하게 반대했습니다. 그것이 특허 의약품의 영역이었습니다. 따라서 바이엘은 아스피린을 의사에게 직접 판매하는 데 국한되었습니다. : 80–83

1899 년 아스피린 생산이 시작되었을 때 바이엘은 의사, 약사 및 병원에 소량의 약물을 보냈고 아스피린에 대해 조언했습니다. “s는 약물의 효과와 효과에 대해 게시하도록 사용하고 권장합니다. 긍정적 인 결과가 나오고 열정이 커지 자 Bayer는 가능한 한 특허와 상표권을 확보하려고했습니다. 독일에서는 특허를받을 자격이 없었지만 (결정이 뒤집 히기 직전에 승인되었지만) 아스피린은 영국 (1898 년 12 월 22 일 출원)과 미국 (1900 년 2 월 27 일에 발행 된 미국 특허 644,077)에서 특허를 받았습니다. 영국 특허는 1905 년에 뒤집 혔고 미국 특허도 포위되었지만 궁극적으로 유지되었습니다. : 77–80

전 세계적으로 판매되는 ASA에 대한 합법적 및 불법적 경쟁이 증가함에 따라 Bayer는 바이엘과 아스피린. 이 회사가 개발 한 한 가지 전략은 약사에게 아스피린 분말을 배포하는 것에서 알약 형태로 압축하는 것에서 독특한 바이엘 크로스 로고가있는 표준화 된 정제를 배포하는 것입니다. 1903 년에 회사는 수입 관세를 내지 않고 미국 시장을위한 아스피린을 생산하기 위해 뉴욕의 Rensselaer에 공장을 개조 한 미국 자회사를 설립했습니다. 바이엘은 또한 가장 심각한 특허 위반자와 밀수업자를 고소했습니다. 이 회사의 아스피린 판매를 유지하려는 시도는 특히 상표가있는 약품이 미국 약전에 등재되는 것을 금지 한 1906 년 순수 식품 의약 법 (Pure Food and Drug Act) 이후 비판을 불러 일으켰습니다. 바이엘은 의도적으로 ASA를 복잡한 일반 이름 (살리실산의 모노 아세트산 에스테르)은 의사가 아스피린 이외의 것을 언급하지 못하도록합니다. : 88–96 : 28–31