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Published : 6 March 2014

Drug Metabolism-The Importance of Cytochrome P450 3A4

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처방 자 업데이트 35 (1) : 4–6
2014 년 3 월

시토크롬 P450 효소는 많은 의약품과 내인성 화합물의 대사에 필수적입니다. CYP3A 패밀리는 간에서 가장 풍부한 CYP 이소 폼 하위 패밀리입니다. 3A4, 3A5, 3A7 및 3A43이 가장 중요합니다 1.

CYP3A4는 담즙산 해독, 스테로이드 호르몬 작용 중단, 식품 내 식물성 화학 물질 제거에 기여합니다. 및 대부분의 의약품 2,3.

Medsafe 웹 사이트 (www.medsafe.govt.nz) 및 뉴질랜드 처방집 (www.nzf.org.nz)의 데이터 시트는 다음에 대한 유용한 정보 소스입니다. 개별 약물-약물 상호 작용.

연령 관련 변화 및 성별 차이

CYP3A4 발현, 함량 및 활동의 태아 수준은 매우 낮지 만 약 1 년에 성인 수준에 도달하는 것으로 보입니다. 나이 1.

임상 연구에 따르면 여성은 CYP3A4의 기질 인 약물을 남성보다 빠르게 대사합니다 (20-30 % 증가) 4. 분석 결과 남성 조직 샘플에 비해 여성에서 CYP3A4 단백질 수준이 약 2 배 더 높은 것으로 나타났습니다 3,4.

위치

CYP3A4는 주로 간과 소장에 위치하며 이들 기관에서 가장 풍부한 사이토 크롬입니다 1. 그러나 장의 CYP3A4 수준은 간 수준과 상관 관계가 없습니다 3.

CYP3A4의 기질 인 일부 의약품은 장의 대사로 인해 경구 (정맥 내가 아닌) 생체 이용률이 낮습니다. 이러한 기질의 생체 이용률은 CYP3A45의 억제, 유도 또는 포화에 의해 극적으로 변경됩니다.

다형성

CYP3A4 활동의 모집단 변동성은 매우 높습니다 (> 100 배) 3,6.

일부 가변성은 대립 유전자 변이에 기인 할 수 있습니다. 최근에 발견 된 단일 뉴클레오티드 다형성 (CYP3A4 * 22)은 발현 및 활성 감소 (1.7 ~ 5 배 적음)와 관련이있는 것으로 보입니다. 그러나 모집단의 약 2 %에서이 변종의 빈도는 전체 CYP3A4 변동성 1,2,3에 대한 기여를 제한합니다.

다른 확인 된 다형성은 2–9 %의 빈도로 발생하는 CYP3A4 * 1B입니다. 일부 인구에서. 그러나이 변종의 기능적 효과는 확립되지 않았습니다 3.

CYP3A4의 간세포 및 장내 발현은 단일 모드의 활동 분포를 나타내며, 이는 집단 가변성이 효소 자체의 유전 적 다형성으로 인한 것이 아님을 시사합니다 2.

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그럼에도 불구하고 실질적인 유전 가능성의 징후가 있습니다 3. 건강한 개인 사이에서 CYP3A4의 변화는 항상성 조절 메커니즘의 차이로 인한 것일 가능성이 높습니다 2.

질병의 영향

질병 상태에서 CYP3A4 매개 약물 대사의 고유 한 가변성은 다음과 같습니다. 간 혈류 역학, 간세포 기능, 영양, 순환 호르몬, 약물-약물 상호 작용 2,3의 변화를 포함한 많은 요인에 의해 잠재적으로 악화 될 수 있습니다.

또한 다양한 염증 매개체와 관련된 염증 매개체가 점점 더 인식되고 있습니다. 질병 상태는 CYP3A4 유전자 발현 2에 중대한 영향을 미칠 수 있습니다.

염증 환자, 특히 C- 반응성 단백질 (CRP)과 같은 급성기 단백질이 증가한 환자는 CYP3A4 기능이 감소 된 것으로 나타났습니다 2. 종양이 전신 순환 사이토 카인 3의 원천이 될 수 있기 때문에 암 환자에게 임상 적으로 관련이 있습니다.

급성 전신 저산소증 (예 : 만성 호흡기 또는 심장 기능 부전)은 CYP3A4 활동을 상향 조절하는 것으로 보입니다 7.

중환자 어린이의 CYP3A4 활동에 대한보고는 CYP3A4 대사가 현저히 낮다는 것을 보여주었습니다 1,8

억제

CYP3A4는 가역적이며 메커니즘 기반 (비가 역적) 억제의 영향을받습니다.후자는 효소에 비가 역적으로 결합한 다음 불활성 화시키는 대사 중간체의 형성을 통한 효소의 불 활성화를 포함합니다 6. 기계적 불활성 화제의 임상 적 효과는 여러 번 투여 한 후 더 두드러지며 가역적 억제제 6보다 오래 지속됩니다.

유력한 CYP3A4 억제제 인 약물에는 clarithromycin, diltiazem, erythromycin, itraconazole, ketoconazole, ritonavir 및 verapamil9.

CYP3A4와 관련된 일반적인 약물-약물 상호 작용에는 다음이 포함됩니다.

• 클라리 트로마 이신 / 에리트로 마이신 및 심바스타틴으로 인해 근육 병증 또는 횡문근 융해증 10
• diltiazem / verapamil 및 prednisone은 증가 된 프레드니솔론 수치로 인한 면역 억제를 초래합니다 9.

CYP3A4 기질 (예 : 후기 황체기 동안 에스트로겐과 항우울제) 간의 경쟁으로 인해 가역적 억제의 한 형태가 발생합니다. 4.

유도

CYP3A4 활성은 프레 그난 X 수용체 (PXR), 구성 적 안드로 스탄 수용체 (CAR), 퍼 옥시 좀 증식 자 활성화 수용체 (PPARα)를 통해 유도됩니다. ) 그리고 아마도 glu 코 코르티코이드 수용체 (GR) 3,11.

CYP3A4 유도의 크기는 상당 할 수 있습니다. 유도는 억제보다 느리게 나타나며 유도가 약물 대사에 영향을 미치는 것을 멈추는 데 더 많은 시간이 걸립니다. 예를 들어, 리팜피신에 의한 CYP3A4 유도는 발달하는 데 약 6 일이 걸리고 사라지는 데 11 일이 걸립니다.

유도는 일반적으로 약의 효과를 감소시킵니다. 그러나 모 화합물의 대사 증가가 독성 대사 산물에 대한 노출 증가를 동반하는 경우 독성 증가로 이어질 수 있습니다 11.

강력한 유도제 인 약물로는 페노바르비탈, 페니토인 및 리팜피신 9이 있습니다. 임상에서 사용되는 많은 글루코 코르티코이드는 또한 CYP3A4를 유도합니다. 디클로로 디 페닐 트리클로로 에탄 및 엔드 린과 같은 일부 유기 염소 살충제는 CYP3A411도 유도합니다.

허브 및 식품 상호 작용

CYP3A4에 의해 대사되는 의약품과 상호 작용할 위험이 높은 인기식이 보조제 및 식품에는 다음이 포함됩니다. 다음으로 제한되지 않습니다.

Goldenseal

Goldenseal (Hydrastis Canadensis)은 흔히 감기와 상기도 감염을 예방하기 위해 복용합니다. CYP3A 매개 활성을 88 % 감소시키는 것으로보고되었으며, 이는 clarithromycin12에서 볼 수있는 것과 동일합니다.

검은 후추

검은 후추 (Piper nigrum)는 향료로 사용되었으며 약. 맛을내는 음식에 사용하면 대부분의 의약품의 신진 대사에 영향을주지 않습니다 12. 그러나식이 보조제 (피 페린 또는 피 페라 미드 10mg 초과)를 과도하게 사용하거나 사용하면 CYP3A4 억제 12를 포함하여 임상 적으로 중요한 상호 작용이 발생할 수 있습니다.

오미자

나무가 많은 포도 나무에서 과일 준비 Schisandra 종은 중국, 일본 및 러시아 전통 의학에서 종종 간 보호 제로 사용됩니다 12. 현재 사용 가능한 임상 데이터에 따르면 오미자 추출물은 CYP3A 기질 12 인 의약품의 혈중 농도를 높이는 데 상당한 위험을 초래합니다.

St John ’s Wort

이것은 항우울제 활동에 사용됩니다. 활성 물질은 PXR12의 가장 강력한 활성 물질 인 하이퍼 포린입니다. 임상 연구에 따르면 1 % 미만의 하이퍼 포린을 함유 한 제품은 상호 작용을 일으킬 가능성이 적습니다 12. 그러나 대부분의 제품에는 3 % 하이퍼 포린 12이 포함되어 있습니다.

자몽

자몽 (모든 출처)은 44 개 이상의 의약품과 상호 작용하여 다음과 같은 결과를 초래하도록 제안 된 장 CYP3A4의 강력한 억제제입니다. 심각한 부작용 13.

의료 전문가는 CYP3A4에 의해 변경된 의약품의 사용을 고려할 때 환자에게 보완 및 대체 의약품 사용에 대해 질문해야합니다.

1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. 시토크롬 P450 3A 동형의 발현 및 기능의 발달 변화 : 시험관 내 및 생체 내 조사의 증거. 임상 약동학 52 : 333–345.
2. Kacevska M, Robertson GR, Clarke SJ, et al. 2008. 진행된 암에서 염증 및 CYP3A4 매개 약물 대사 : 화학 요법 약물 투여에 대한 영향 및 시사점. 약물 대사 및 독성에 대한 전문가 의견 4 : 137–149.
3. Zanger UM, Schwab M. 2013. 약물 대사에서 Cytochrome P450 효소 : 유전자 발현 조절, 효소 활동 및 유전 적 변이의 영향. 약리학 및 치료학 138 : 103–141.
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