DISCUSSION
최근 전립선 암 검진 및 전립선 암 조기 발견 프로그램에서 tPSA 컷오프가 4.0에서 2.5ng / mL로 낮아 졌음에도 불구하고, tPSA ≤2.5ng / mL 환자의 상당수가 전립선 생검시 전립선 암에 걸릴 수 있습니다. 1, 2, 4 이러한 개인은 PSA 선별 검사 또는 전립선 암 조기 발견을 수행하는 의사에게 특히 어려운 환자군입니다. 문제는 tPSA가 2.5ng / mL 이하인 남성 5 명 중 1 명이 전립선 생검시 전립선 암에 걸릴 수 있으며 tPSA는 이들 남성의 전립선 암 위험을 계층화하는 데 제한적인 능력 만 제공한다는 사실에서 비롯됩니다 .4, 5
이 문제를 해결하기 위해, 우리는 tPSA ≤2.5ng / mL 환자에서 전립선 암 위험 계층화를 개선하는 % free PSA의 능력을 조사했습니다. 또한, 우리는 초기 생검에서 전립선 암을 예측하기 위해 tPSA, % free PSA 및 디지털 직장 검사 결과의 개별 및 결합 능력을 테스트했습니다. 분석은 2 명의 환자 그룹, 즉 tPSA ≤2.5ng / mL 환자와 tPSA ≤2.5ng / mL 환자 및 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사 환자에서 수행되었습니다. 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사를받은 남성에 대한 제한은 의심스러운 직장 디지털 검사만으로 전립선 생검의 징후를 나타낸다는 점을 고려한 것입니다 .11 더욱이 임상 실습에서 가장 어려운 사례는 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사 결과를 가진 남성과 tPSA로 구성됩니다. ≤2.5ng / mL. 따라서 이러한 특정 환자에서 위의 예측 변수의 능력을 탐구하는 것이 흥미로 웠습니다. tPSA ≤2.5mg / mL 인 모든 남성에게 결과를 적용 할 수 있도록하고 의심스러운 디지털 직장 검사 결과가 tPSA ≤2.5ng / mL와 공존 할 수 있기 때문에 모든 남성에서 % free PSA 및 기타 예측 인자의 능력을 분석했습니다. 디지털 직장 검사 소견에 관계없이 tPSA ≤2.5 ng / mL에서.
모든 남성을 포함하는 그룹에서 tPSA ≤2.5ng / mL 인 환자 5 명 중 1 명은 전립선 생검에서 전립선 암에 걸렸습니다. 이 높은 전립선 암 유병률은 1.1 ~ 2.0ng / mL의 tPSA 환자의 17 %가 전립선 암을 앓고있는 PCPT 결과를 확인시켜줍니다 .4이 중요한 관찰은 낮은 PSA 범위에서 전립선 암의 높은 유병률을 예상 할 수있을뿐만 아니라 선별 또는 관찰 집단뿐만 아니라 추천 집단에서도. 우리 인구의 전립선 암 발병률은 PCPT 인구의 발생률을 초과했습니다. 추천 된 남성이 관찰 집단 내 남성보다 전립선 암 위험이 더 높을 것으로 예상 될 수 있으므로, 우리 모집단의 의뢰 특성은 이러한 불일치를 설명 할 수 있습니다 .12 의심스러운 디지털 직장 검사를받은 환자를 우리 그룹에 포함 시키면 전립선 암이 증가 할 수도 있습니다. 널리 퍼짐. 실제로 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사를받은 환자로 우리 그룹을 제한 한 결과 전립선 암 유병률이 23 %에서 19 %로 감소했습니다. 마지막으로, 우리 연구에서 전립선 생검에서 전립선 암의 더 높은 유병률은 PCPT 연구에 비해 더 광범위한 생검 계획에 의해 설명 될 수 있습니다. PCPT 환자는 육분의 생검 만 받았으며, 이는 우리 연구에서 대부분의 환자에서 사용 된 체계적인 10 코어 체계에 비해 전립선 암 검출률을 상당히 낮출 수 있습니다 .4, 13 그러나 검출률은 육분의 생검 계획의 탐지율을 10-12 코어 및 > 12 코어 생검 계획 (P = .9)과 비교할 때 분석에서 크게 다르지 않습니다.
이러한 결과는 모집단의 선별 또는 의뢰 특성에 관계없이 기존 및 일반적으로 정상으로 간주 될 수있는 낮은 PSA 범위에서 전립선 암의 무시할 수없는 위험이 관찰 될 수 있음을 강조합니다. 2.5 ng / mL의 허용 컷오프 .1, 2
우리 연구 결과의 참신함은 PSA 값이 2.5 이하인 남성의 전립선 생검시 전립선 암 위험을 정확하게 계층화 할 수있는 생체 표지자의 식별에 있습니다. ng / mL. % free PSA 컷오프 ≤14 %, 15 % ~ 27 % 및 ≥28 %는 전립선 암 확률이 59 % (% free PSA ≤14 %)와 9 % (% free PSA) 사이에서 크게 다른 남성을 구별 할 수 있습니다. ≥28 %, 표 4). 밀란 그룹이 전체 인구의 9 %만을 대표하고 % free PSA 측정을 위해 다른 PSA 분석이 사용 되었기 때문에 함부르크 그룹에 유리한 이러한 컷오프의 특정 편향이 존재할 수 있습니다. 그러나 Milan 그룹의 탐지율은 전체 그룹의 탐지율과 매우 유사했습니다 (% free PSA cutoffs ≤14 %, 15 % -27 % 및 ≥28 % : 전체 그룹 59 %, 밀라노 그룹 대비 24 % 및 13 % : 각각 67 %, 25 % 및 12 %).우리의 데이터는 tPSA가 그렇게하지 못할 때 % free PSA가 귀중한 정보를 제공 할 수 있음을 시사합니다. 또한, 우리의 데이터는이 능력이 특정 PSA 분석에 의존하지 않음을 시사합니다. 2 가지 PSA 분석법을 사용 했음에도 불구하고 확인 된 % free PSA 컷오프는 전립선 암 위험이 높고, 중간이며, 낮은 환자 사이에서 두 그룹 모두에서 차별을 허용했습니다. 이것이 다른 분석에 대해서도 사실인지는 지켜봐야합니다. 확인 된 컷오프는 전립선 생검을 수행하면 % free PSA가 14 % 이하인 남성 2 명 중 1 명이 전립선 암에 걸린다는 것을 나타냅니다. 반대로 % free PSA가 28 % 이상이면 남성 10 명 중 1 명만이 전립선 암에 걸립니다. 이러한 컷오프에 따라 전립선 암 유병률 예측이 이루어지면 최대 0.68의 AUC가 예상 될 수 있습니다. % free PSA가 변경되지 않고 지속적으로 코딩 된 형식으로 사용되는 경우 유사한 AUC가 예상 될 수 있습니다. 따라서 % free PSA에 대한 분류 또는 연속 형식의 선택은 임상의의 재량과 선호에 맡길 수 있습니다. 어떤 사람들은 3 가지 간단한 카테고리를 선호 할 수 있습니다. 다른 사람들은 노모 그램 형식 (그림 2A)에서 제공되는 것처럼 연속적인 규모로 위험을 정량화하는 것을 선호 할 수 있습니다. 두 모델 모두 전립선 생검 및 환자 상담을위한 후보자를 선택하는 데 사용할 수 있습니다. % free PSA에 다른 임상 예측 변수를 추가해도 AUC가 개선되지는 않았습니다. 또한 % free PSA는 분석이 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사 결과를 가진 남성으로 제한되었을 때에도 차별 능력을 유지했습니다. 연속 코딩 된 변수를 좁은 범위로 제한하면 예측 능력이 감소하기 때문에 tPSA 수준 ≤2.5ng / mL에 대한 제한은 tPSA의 예측 값을 가짜로 감소 시켰다는 점을 강조해야합니다. 최근 연구에서 무제한 tPSA는 낮은 tPSA 범위에서도 전립선 암의 유익한 예측 인자로 남아 있습니다 .14, 15 따라서 tPSA는 전립선 암 조기 발견의 기초로 남아 있습니다. 그러나 % free PSA도 고려하면 정확도가 향상 될 수 있습니다.
우리의 AUC 추정은 PCPT의 관찰 암을 사용하여 생검시 전립선 암을 예측하는 모델을 개발 한 Thompson 등의 결과를 확증합니다 .16이 도구는 원래 모집단에서 0.70의 AUC를 산출했으며 외부 검증에서 0.66의 값을 보였고 tPSA 단독 (0.68)보다 약간 더 높은 AUC를 제공했습니다 .16, 17 다변량 모델은 비슷한 AUC (0.68-0.70)를 보여주었습니다. 우리 모델과 비교하여 가족 역사와 인종을 포함하고 PCPT 내에서 최대 287 ng / mL 범위의 제한되지 않은 PSA 값을 사용하면 Thompson 등 모델의 좋은 성능에 기여했을 수 있습니다. 우리 연구에서 가족 사에 대한 정보는 제공되지 않았으며 대다수의 남성이 백인이기 때문에 우리 그룹에서는 가변 인종을 분석하지 않았습니다. PCPT 모델의 장점은 모집단 선별에 적용 할 수 있다는 점입니다. 반대로 우리 모델의 장점은 추천 모집단에 적용 할 수 있다는 점입니다. 따라서 두 모델은 상호 보완 적입니다. 그러나 우리의 발견과 Thompson 등의 발견은 낮은 PSA 범위에서 생검에서 전립선 암의 예측이 여전히 어려운 작업임을 보여줍니다.
우리 모집단에서 % free PSA의 값은 Catalona et al과 다른 연구자들의보고를 뒷받침합니다. 또한 % free PSA는 tPSA가 낮은 남성 (2.5에서 18이 보고서의 AUC 범위는 0.59에서 0.72.5였습니다 .9 다른 사람들은 tPSA와 % free PSA, 유리 PSA 및 인간 칼리 크레인 2의 조합이 특히 생검 결과의 예측을 크게 개선했음을 보여줄 수 있습니다. 19 우리의 데이터는 또한 초기 생검, 반복 생검 및 포화 생검에서 % free PSA의 성능을 조사한 여러 이전 분석을 확증합니다 .12, 20-22이 세 가지 분석에서 % free PSA는 가장 강력한 예측 변수를 나타냅니다. 이전 연구와 비교하여 우리 연구의 강도는 매우 낮은 tPSA 값 (≤2.5 ng / mL)을 고려하는 것과 관련이 있습니다. 다른 것들은 2.0 ng / mL보다 높은 tPSA 값으로 제한 되었기 때문입니다 .5-7, 9, 23, 24 따라서 우리의 결과는 이전 보고서의 확장으로 볼 수 있으며, 이는 사실상 전체 tPSA 값 범위에 걸쳐 % free PSA 유용성 증명을 확장합니다.
tPSA ≤2.5ng / mL에서 전립선 암 검출은 임상 적으로 중요하지 않은 전립선 암을 검출 할 수 있기 때문에 참여 기관에서 급진적 전립선 절제술로 치료 한 암의 병리학 적 특성을 조사했습니다. 분석은 유리한 tPSA 범위에도 불구하고 암의 16.5 %가 캡슐 외 확장 또는 정낭 침습을 확립했음을 보여주었습니다. 또한 근치 전립선 절제술을받은 모든 환자의 35.6 %가 병리학 적 Gleason 점수가 3 + 4 이상이었습니다 (표 2).근치 적 전립선 절제술로 치료받은 환자와 전립선 암만 진단받은 환자 간에는 생검 병리학에서 통계적으로 유의 한 차이가 없었으며, 이는 근치 적 전립선 절제술로 치료받은 환자가 전립선 암 진단을받은 전체 그룹을 대표하는 것으로 간주 될 수 있음을 시사합니다. 안타깝게도 모든 환자에게 암이 발생하는 것은 아닙니다. 따라서 검출 된 암의 가능한 임상 적 중요성에 대한 정보는 제공 될 수 없습니다. 그럼에도 불구하고, 불리한 병리학 적 특징의 놀랍게도 증가 된 비율은 낮은 tPSA 값이 존재하지 않는 전립선 암 위험도 나 유리한 전립선 암 병리를 나타내지 않음을 나타냅니다.
우리 연구에는 한계가 없습니다. 우리 모집단의 의뢰 특성 때문에 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사 결과가있는 환자의 체계적인 의뢰 패턴을 확인할 수 없습니다. 현재 연구에 포함 된 대부분의 환자가 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사 결과 (74 %)를 가지고 있다는 것은 안심입니다. 따라서 대부분의 생검은 의심스러운 디지털 직장 검사 결과로 인해 수행되지 않았습니다. 또한, 눈에 띄지 않는 디지털 직장 검사 결과를 가진 환자로 제한 한 우리의 분석은 전체 그룹 내에서 기록 된 바와 같이 % free PSA에 대해 동일한 AUC (0.68 대 0.68)와 유사한 전립선 암 비율 (19.3 % 대 23.0 %)을 나타 냈습니다. 데이터 세트는 PSA 속도 또는 PSA 배가 시간을 예측 변수로 제공하지 않았으며 이는 또 다른 제한으로 간주 될 수 있습니다. 이 두 변수는 낮은 PSA 범위에서 전립선 암의 위험 계층화에 유용한 도구를 나타낼 수 있으며 % free PSA와 이러한 변형 된 PSA 형태를 직접 비교하는 것은 흥미로울 것입니다 .25, 26 그러나 PSA 속도에 대한 이전 보고서에서 PSA 속도가 입증되었습니다. PCPT 환자의 생검에서 전립선 암의 독립적 인 예측 인자가 아니 었습니다 .16 결과적으로 PSA 속도는 Thompson 등 모델에 포함되지 않았습니다 .16 또한 PSA 속도와 PSA 배가 시간은 계산하기 어렵고 장기 PSA 추적이 필요합니다. ‐up.27 결과적으로이 정보는 첫 번째 PSA 측정을 위해 제시 한 남성에게는 제공되지 않습니다. 모델에 대한 진정한 외부 검증의 부재는 또 다른 한계입니다. Hamburg 데이터 세트의 모델 개발과 Milan 데이터 세트의 모델 유효성 검사가 옵션이었을 수 있습니다. 그러나 Milan 데이터 세트의 환자 수가 적기 때문에 신뢰할 수있는 검증이 보장되지 않았습니다. 따라서 우리는 결합 된 데이터 세트에서만 부트 스트랩하여 모델 개발 및 내부 검증을 수행했습니다. 마지막으로 중앙 집중식 병리 검토가 없었으며 센터 간의 변동성을 배제 할 수 없습니다. 그러나 현재 연구의 주요 종점은 생검에서 전립선 암을 발견했기 때문에 중앙 집중식 병리학 검토가 결과를 실질적으로 변경했을 가능성은 낮습니다. 이러한 한계에도 불구하고, 우리의 연구는 tPSA ≤2.5 ng / mL 인 남성의 전립선 암 검사 및 조기 발견과 관련된 중요한 새로운 발견을 제공합니다.
결론
tPSA ≤ 2.5ng / mL 환자에서 전립선 암의 위험을 배제 할 수 없습니다. 이 남성의 초기 생검에서 전립선 암의 유일한 유익한 예측 인자는 % free PSA 및 디지털 직장 검사입니다. 따라서 % free PSA를 일상적으로 사용하는 것은 전립선 암 검진 또는 조기 발견 노력에서 생검시 전립선 암 확률을 더 잘 계층화하기 위해 강력히 권장되어야합니다.