이 희귀 질환의 원인은 알려져 있지 않습니다. 그러나 병인은자가 면역이다. 자가 면역 병인에 대한 증거에는 침윤 T 세포의 병리학 적 발견, 감염된 연골에 항원-항체 복합체의 존재, 콜라겐 II 형 및 기타 콜라겐 항원에 대한 세포 및 체액 반응, 면역 억제 요법이 질병을 가장 자주 억제한다는 관찰이 포함됩니다.
체액 반응
연골 조직에 대한자가 면역 손상의 특이성으로 인해 연구자들은 연골 특이적인자가 항체가 다음의 병인의 중심이라는 가설을 테스트하게되었습니다. 재발 성 다발성 연골염. 다양한 연구에서 연골 특이 적 콜라겐 유형 II, IX 및 XI에 대한 순환 항체가 재발 성 다발성 연골염 환자의 30 % -70 %에 존재한다는 것을 발견했습니다. 연구자들은 유형 II 콜라겐에 대한 항체가 급성 재발 성 다발성 연골염 에피소드 동안 존재하고 그 수준이 에피소드의 중증도와 관련이 있음을 발견했습니다.
프레드니손 치료는 항체 역가 감소와 관련이 있습니다. 콜라겐 유형 I, II 및 III에 대한 항체는 연골 파괴의 결과로 여겨집니다. 항체는 재발 성 다 연골염에서 주요 사건으로 형성된다는 것이 제안되었습니다. 그러나, 항 콜라겐 유형 II 항체는 재발 성 다 연골염에 특이 적이 지 않습니다. 류마티스 관절염 (RA)과 같은 다른 관절염에서 확인되었습니다. 재발 성 다 연골염에서 항체의 에피토프 특이성은 RA의 것과 다르며, 형성 및 병리 생리 학적 역할에 대한 다른 메커니즘을 시사합니다.
경미한 연골 특이 적 콜라겐에 대한자가 항체 (즉, 유형 IX) 및 XI)가 설명되었습니다. 재발 성 다발성 연골염 환자에서 II 형 콜라겐에 대한 항체와 관련하여 발견 될 가능성이 더 높습니다. 또한 기관 연골에서 주로 발현되는 세포 외 기질 단백질 인 matrilin 1에 대한 항체 수준은 재발 성 다 연골염 환자, 특히 호흡기 증상이있는 환자에서 Wegener 육아 종증, 전신 홍 반성 루푸스 또는 RA 환자보다 유의하게 높았습니다. 건강한 통제.
대부분의 재발 성 다 연골염 환자는 초기 급성기에 항 태아 연골 항체의 역가가 높았습니다. 항 태아 연골 항체는 9 명의 환자 중 6 명과 RA 환자 260 명 중 4 명 (1.5 %)에서만 발견되었으며, 오로지 장기 질환에서만 발견되었습니다. 재발 성 다발성 연골염이있는 산모의 신생아에서 재발 성 다 연골염에 대한보고에 따르면 태반을 가로 지르는 항체가 전체 임상 증후군을 유발하는 데 필요하고 충분 함을 시사합니다.
단백체 검사를 사용하여 확인 재발 성 다 연골염 환자의 유비쿼터스 세포 단백질 연구자들은자가 항원 일 수있는 5 개의 단백질을 확인했습니다. 여기에는 (1) 튜 불린-알파 유비쿼터스 / 6, 가족으로서 미세 소관의 주요 구성 요소; (2) 중간 필라멘트 단백질 인 비 멘틴; (3) 알파-에 놀라 제; (4) 칼레 티 쿨린, 심장 발달에 없어서는 안될 Ca2 + 결합 보호자; 및 (5) colligin-1 / 2. 튜 불린-알파를 제외한 모든 것은 다른자가 면역 질환 (예 : RA, 혼합 결합 조직 질환, 베체트 병)에서자가 항원으로 설명되었습니다. 튜 불린-알파에 대한자가 항체가 다른자가 면역 상태에서보고되었지만 튜 불린-알파 사슬에 대한 면역 글로불린 G (IgG) 항체는 거의보고되지 않으며 재발 성 다 연골염 환자에서 진단 적 가치가있을 수 있습니다.
세포 반응
림프구와 호중구의 염증성 침윤이 재발 성 다 연골염의 우세한 조직 병리학 적 특징이지만, 다음의 가능한 역할에 대해서는 거의주의를 기울이지 않았습니다. 이 상태에서 세포 면역 반응. 재발 성 다 연골염과 HLA-DR4의 연관성은 또한자가 면역 병인을 시사합니다. HLA-DR4 환자는 재발 성 다발성 연골염 발병 위험이 2 인 것으로 밝혀졌습니다. 이 연구는 재발 성 다 연골염 발병 위험을 결정하는 유전 적 요인의 역할을 제안합니다.
우아한 이중 형질 전환 마우스 모델은 HLA 연관성이 재발 성 발병에 중요하다는 추가 증거를 제공합니다. 다 연골염. 이 모델은 감수성의 발현을 위해 하나 이상의 HLA 클래스 II 분자가 필요할 수 있음을 입증했습니다. 이 모델은 세포 매개 면역 반응의 중요한 역할을 제시하고 병인에 대한 자세한 이해를 습득 할 수있는 수단을 제공합니다.
Natural killer T (NKT) 세포, 림프구는 다른 T, B 및 자연 살해 세포는 CD4 +와 CD4- / CD8-의 두 가지 종류가 있습니다.항원 제시 세포는 주요 조직 적합성 복합체와 같은 분자 CD1d를 통해 NKT 세포에 항원을 제시합니다. NKT 세포는 다발성 경화증, RA, 전신성 홍 반성 루푸스, 전신성 경화증 및 제 1 형 당뇨병을 포함한 여러 다른자가 면역 질환에서 수와 기능이 감소합니다.
연구자들은 정량화했습니다. CD4- / CD8- 및 CD4 + V-alpha + V-beta11 + NKT 세포는 건강한 대조군에 비해 활동성 또는 정지성 재발 성 다발성 연골염 환자에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 분비 된 사이토 카인 프로파일과 알파-갈 락토 실 세라마이드-로딩 된 CD1d와 NKT 세포의 결합 분석은 CD4 + NKT 세포가 재발 성 다발성 연골염 환자의 T1 도우미 반응에 중요한 역할을한다는 것을 시사합니다.
임상 발적을 경험하는 재발 성 다 연골염 환자 22 명의 17 개 사이토 카인의 혈청 수준을 연령 일치 대조군과 비교했습니다. 3 가지 사이토 카인, 인터루킨 8, 대 식세포 염증성 단백질 1- 알파 및 단핵구 화학 유인 단백질 -1은 재발 성 다 연골염 환자에서 유의하게 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. 3 가지 케모카인 모두 전 염증성이며 호중구, 호산구 및 단핵구 / 대 식세포의 축적 및 활성화를 초래합니다.
또한 한 그룹의 연구자들은 한 환자에서 콜라겐 II 형에 대한 T 세포를 발견했습니다. T 세포 클론이 확인되었고 콜라겐 유형 II 펩티드의 특정 영역에 특이적인 것으로 밝혀졌습니다. 이 연구는 콜라겐 II 형에 대한 T 세포 반응이 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.
동물 모델
마우스와 쥐 모델은 재발 성 다 연골염의자가 면역 기원을 밝히는 데 도움이되었습니다. 천연 소 II 형 콜라겐으로 랫트를 면역화하면 양측 귀 연골염이 발생했으며, 조직 학적 소견은 88 마리 중 12 마리 (14 %) 랫트에서 인간 재발 성 다발성 연골염의 발견과 유사했습니다. 또한 12 마리 중 8 마리에서 관절염이 발생했습니다. 심한 귀의 연골염은 영향을받은 연골에서 IgG 및 C3에 대한 면역 형광 양성 반응과 천연 소 II 형 콜라겐에 반응하는 순환 IgG를 동반했습니다.
다른 균주의 쥐의 면역화 천연 병아리 유형 II 콜라겐은 의도 된 콜라겐 유발 관절염 외에도 귀의 연골염과 관련이있었습니다. 생검 연구에 따르면 몇 가지 귀의 병변에는 IgG와 C3가 포함되어 있습니다. 고유 유형 II 콜라겐에 대한 항체는 귀 연골염이 발생한 쥐의 혈청과 콜라겐 유발 관절염이있는 쥐에서 발견되었습니다.
대부분의 데이터가 연골 콜라겐을 재발 성 다 연골염의 면역원으로 연관 시키지만, 쥐를 비 콜라겐 성 연골 기질 단백질 인 마트 리린 1로 면역화하면 재발과 유사한 임상 증후군의 발생과 관련이 있습니다. 다 연골염. 이 증후군은 기관, 비 연골, 신장이 주로 영향을 받고 관절과 귓바퀴가 보존된다는 점에서 콜라겐 면역 질환 모델과 크게 달랐습니다. Matrilin 1은 기관 연골과 비강 중격에서 가장 높은 수준으로 발견되어 관찰 된 임상 적 차이를 설명 할 수 있습니다. Matrilin 1은 성인 귀 연골과 연골 연골에서도 발견되며 관절 연골에는 없습니다. matrilin 1에 대한 체액 성 및 세포 성 반응의 존재는 귀, 비강 및 기관지 연골에 유의하게 관여하고 관절염이 거의없는 환자에서 발견되었습니다.
동일한 연구자들은 재발 성 다발성 연골염과 같은 증상을 유발하는 데 B 세포와 C5에 대한 중요한 역할을 입증했습니다. 또한, matrilin 1- 유도 성 재발 성 다 연골염 마우스 모델에서 matrilin 1- 특이 적 항체의 병원성이 최근 인식되었습니다. 저자는이 복잡한 질병을 더 잘 이해하기 위해 B 세포, 보체 및 세포 매개 면역의 역할에 대한 추가 조사가 필요하다고 지적합니다.
최근에 HLA-DQ6a8b를 발현하는 유전자 도입 마우스는 중년에 자발적인 다 연골염이 발생했습니다. 이 상태는 다발성 관절염을 동반 한 귀 및 비강 연골염이 특징입니다. 콜라겐 II 형으로 유발 된 다 연골염을 가진 마우스와 달리, 자발적 다 연골염이있는 마우스는 압도적 인 콜라겐 II 형 면역 반응을 나타내지 않으며 재발하는 다발성 연골염의 더 나은 동물 모델로 작용할 수 있습니다.
기타자가 면역 질환
재발 성 다 연골염에 대한자가 면역 병인의 가설은 재발 성 다 연골염 환자에서 발견되는 다른자가 면역 질환의 높은 유병률로 뒷받침됩니다. . McAdam 등은 재발 성 다발성 연골염 환자의 25 % -35 %가 동시자가 면역 질환을 앓고 있다고보고했습니다.
표.재발 성 다발성 연골염 환자에서보고 된자가 면역 질환 (새 창에서 표 열기)
또한 여러보고에서 재발 성 다발성 연골염과 내부 악성 종양을 연관 시켰습니다. 이 경우 부신 생물이라고 생각됩니다. 기저 악성 종양은 본질적으로 대부분 혈액 학적이지만 고형 종양도 설명되었습니다.
Gut microbiome 변경
Shimizu 등은 재발 성 다 연골염의 병인이 장내 미생물의 변경을 포함 할 수 있다고 제안합니다. 그들의 연구에 따르면 재발 성 다 연골염 환자의 장내 미생물 군집에는 프로 피오 네이트를 생성하는 미생물이 더 많이 포함되어 있습니다. 장 관련 림프 조직.
이 저자들은 재발 성 다 연골염에서 과도한 프로 피오 네이트에 의한 장 T 세포의 지속적인 자극이 IL-10의 자발적 생성과 후속 T 세포의 불응 성 기간으로 이어진다 고 제안합니다. 차례로, 활성화시 Treg 세포의 저 반응성은 PBMC에 의한 생산 및 후속 연골염과 연관 될 수 있습니다.
우리의 연구 결과는 프로 피오 네이트를 생산하는 장내 미생물이 우세 해져 RP 환자에서 활성화시 Treg 세포 기능에 결함이 있음을 시사했습니다. Treg 세포에 의한 IL10 생산 감소와 PBMC에 의한 염증성 사이토 카인 종양 괴사 인자 -α TNFα의 생산 증가는 재발 성 다발성 연골염 환자에서 연골염을 유발할 수 있습니다.