임상 약리학
작용 메커니즘
Alfuzosin은 선택적입니다. 전립선, 방광 기저부, 방광 목, 전립선 캡슐 및 전립선 요도에 위치한 시냅스 후 알파 1- 아드레날린 수용체의 길항제.
약력학
알 푸조 신은 알파 아드레날린에 대한 선택성을 나타냅니다. 하부 요로의 수용체. 이러한 아드레날린 수용체의 차단은 방광 목과 전립선의 평활근을 이완시켜 소변 흐름을 개선하고 BPH 증상을 감소시킵니다.
심장 전기 생리학
효과 QT 간격에서 10mg 및 40mg의 알 푸조 신은 19 세에서 45 세 사이의 건강한 백인 남성 대상 45 명을 대상으로 이중 맹검, 무작위, 위약 및 활성 대조 (목시 플록 사신 400mg), 4 방향 교차 단일 용량 연구에서 평가되었습니다. QT 간격은 최고 알 푸조 신 혈장 농도의 시간에 측정되었습니다. 40mg 용량의 알 푸조 신은이 용량이 UROXATRAL과 케토코나졸 400mg의 병용 투여로 달성 된 것보다 더 높은 혈중 농도를 달성하기 때문에 선택되었습니다. 표 3은 피크 알 푸조 신 혈장 농도에서 다양한 보정 방법 (Fridericia, 모집단 별 및 대상별 보정 방법)을 사용하여 보정되지 않은 QT 및 평균 보정 된 QT 간격 (QTc)에 대한 영향을 요약합니다. 이러한 수정 방법 중 어느 하나도 더 유효한 것으로 알려져 있지 않습니다. 이 연구에서 알 푸조 신 10mg 용량과 관련된 심박수의 평균 변화는 40mg 알 푸조 신을 사용하여 분당 5.2 회 박동 및 분당 5.8 회 박동이었습니다. 목시 플록 사신을 사용한 심박수의 변화는 분당 2.8 회였습니다.
표 3. Tmax (위약 대비)에서 기준선에서 msec (95 % CI)의 평균 QT 및 QTc 변화를 교정 할 다른 방법론으로 심장 박동수의 영향.
QT 효과는 10mg 알 푸조 신에 비해 40mg에서 더 크게 나타났습니다. 연구 된 최고 알 푸조 신 용량 (치료 용량의 4 배)의 효과는 치료 용량에서 활성 대조군 목시 플록 사신의 효과만큼 크지 않았습니다. 그러나이 연구는 약물 또는 용량 수준 간의 직접적인 통계 비교를 위해 설계되지 않았습니다. 미국 밖에서 alfuzosin에 대한 광범위한 시판 후 경험에서 Torsade de Pointes의 신호는 없었습니다. 별도의 시판 후 QT 연구는 유사한 QT 효과 크기의 약물과 10mg 알 푸조 신의 공동 투여 효과를 평가했습니다. 이 연구에서, 알 푸조 신 10mg 단독의 평균 위약 차감 QTcF 증가는 1.9msec (상한 95 % CI, 5.5msec)였습니다. 두 약물의 병용 투여는 두 약물을 단독으로 투여했을 때와 비교했을 때 QT 효과가 증가했습니다. 이 QTcF 증가는 가산성에 지나지 않았습니다. 이 연구는 약물 간의 직접적인 통계적 비교를 위해 설계되지 않았지만, 두 약물을 함께 투여했을 때 QT 증가는 양성 대조군 인 moxifloxacin 400mg에서 나타난 QTcF 증가보다 낮은 것으로 나타났습니다. 이러한 QTc 변화의 임상 적 영향은 알려져 있지 않습니다.
약동학
UROXATRAL의 약동학은 건강한 성인 남성 지원자를 대상으로 1 일 및 / 또는 다중 투여 후 7.5 범위의 일일 용량으로 평가되었습니다. mg ~ 30 mg, 그리고 BPH 환자 7.5 mg ~ 15 mg.
흡수
섭식 상태에서 UROXATRAL 10 mg 정제의 절대 생체 이용률은 49 %입니다. 식이 조건에서 10mg UROXATRAL을 여러 번 투여 한 후 최대 농도까지의 시간은 8 시간입니다. Cmax 및 AUC0-24는 각각 13.6 (SD = 5.6) ng / mL 및 194 (SD = 75) ng · h / mL입니다. UROXATRAL은 최대 30mg까지 단일 및 다중 투여 후 선형 역학을 나타냅니다. UROXATRAL 투여의 두 번째 용량으로 정상 상태 혈장 수준에 도달합니다. 정상 상태의 알 푸조 신 혈장 농도는 단일 투여 후 관찰 된 것보다 1.2 ~ 1.6 배 더 높습니다.
음식의 효과
그림 1에서 볼 수 있듯이 흡수 정도는 다음과 같습니다. 금식 상태에서 50 % 더 낮습니다. 따라서 UROXATRAL은 음식과 함께 매일 같은 식사와 함께 복용해야합니다.
그림 1-UROXATRAL 10mg 정제를 8 개의 건강한 중간에 1 회 투여 한 후 평균 (SEM) 알 푸조 신 혈장 농도-시간 프로필 연준 및 금식 국가의 노인 남성 자원 봉사자
분포
건강한 중년 남성 지원자에게 정맥 투여 후 분포량은 3.2 L / kg이었습니다. 체외 연구 결과에 따르면 알 푸조 신은 인간 혈장 단백질 (82 % ~ 90 %)에 적당히 결합하며 넓은 농도 범위 (5 ~ 5,000ng / mL)에 걸쳐 선형 결합을합니다.
대사
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알 푸조 신은 간에서 광범위한 대사를 거치며 투여 량의 11 %만이 변하지 않고 소변으로 배출됩니다.알 푸조 신은 산화, O- 탈 메틸화 및 N- 탈 알킬화의 세 가지 대사 경로에 의해 대사됩니다. 대사 산물은 약리학 적으로 활성이 없습니다. CYP3A4는 대사에 관여하는 주요 간 효소 이소 형입니다.
배설
14C 표지 된 알 푸조 신 용액의 경구 투여 후 7 일 후 방사능 회복 (백분율로 표시) 투여 량)은 대변 69 %, 소변 24 %였다. UROXATRAL 10mg 정제의 경구 투여 후, 명백한 제거 반감기는 10 시간입니다.
특정 집단
노인용
기 중 약동학 적 평가에서 BPH 환자를 대상으로 한 3 건의 임상 연구에서 알 푸조 신의 최고 혈장 농도와 연령 사이에는 관계가 없었습니다. 그러나 최저 수준은 연령과 양의 상관 관계가있었습니다. 75 세 이상의 피험자의 농도는 65 세 미만의 피험자보다 약 35 % 더 높았습니다.
신장 장애
우록 사 트랄 10mg 정제의 약동학 적 프로필 정상 신장 기능 (CLCR > 80 mL / min), 경증 장애 (CLCR 60 ~ 80 mL / 분), 중등도 장애 (CLCR 30 ~ 59 mL / 분) 및 중증 장애 (CLCR < 30 mL / min)이 비교되었습니다. 이러한 클리어런스는 Cockcroft-Gault 공식에 의해 계산되었습니다. 정상 신장 기능을 가진 피험자에 비해, 평균 Cmax 및 AUC 값은 경증, 중등도 또는 중증의 신장애 환자에서 약 50 % 증가했습니다.
간성 장애
약동학 UROXATRAL의 약한 간 장애 환자에서 연구되지 않았습니다. 중등도 또는 중증 간부전 환자 (Child-Pugh 카테고리 B 및 C)에서 혈장 겉보기 청소율 (CL / F)은 건강한 피험자에서 관찰 된 약 1/3에서 1/4로 감소했습니다. 이러한 제거율의 감소는 건강한 피험자에 비해 이들 환자에서 알 푸조 신의 혈장 농도를 3 ~ 4 배 더 높입니다. 따라서 UROXATRAL은 중등도에서 중증의 간 손상이있는 환자에게 금기입니다.
소아용 사용
UROXATRAL 정제는 소아용으로 사용하도록 권장되지 않습니다.
약물 -약물 상호 작용
대사 상호 작용
CYP3A4는 알 푸조 신의 대사에 관여하는 주요 간 효소 이소 형입니다.
잠재력있는 CYP3A4 억제제
CYP3A4의 강력한 억제제 인 케토코나졸 400mg / 일을 반복적으로 경구 투여하면 알 푸조 신 10mg 1 회 투여 후 알 푸조 신 Cmax가 2.3 배, AUClast가 3.2 배 증가했습니다.
다른 연구에서 , 저용량 (200mg / 일)의 케토코나졸을 반복적으로 경구 투여하면 알 푸조 신 10mg을 1 회 투여 한 후 알 푸조 신 Cmax가 2.1 배, AUClast가 2.5 배 증가했습니다.
따라서 UROXATRAL은 알 푸조 신 노출 증가로 인해 강력한 CYP3A4 억제제 (예 : 케토코나졸, 이트라코나졸 또는 리토 나비 르)와의 병용 투여가 금지됩니다.
중등도 CYP3A4 억제제
Diltiazem
CYP3A4의 중등도 억제제 인 diltiazem 240mg을 하루에 7.5mg (2.5mg 3 회)과 함께 반복 투여 매일) alfuzosin (UROXATRAL 노출과 동일)은 alfuzosin의 Cmax와 AUC0-24를 각각 1.5 배와 1.3 배 증가 시켰습니다. Alfuzosin은 diltiazem의 Cmax 및 AUC0-12를 1.4 배 증가 시켰습니다. 이 연구에서는 혈압의 변화가 관찰되지 않았지만 diltiazem은 항 고혈압제이며 UROXATRAL과 항 고혈압제를 병용하면 일부 환자에서 저혈압을 유발할 가능성이 있습니다.
인간 간 마이크로 솜에서 다음 농도에서 알 푸조 신은 CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 또는 3A4 동종 효소를 억제하지 않았습니다. 인간 간세포의 1 차 배양에서 alfuzosin은 CYP1A, 2A6 또는 3A4 동종 효소를 유도하지 않았습니다.
기타 상호 작용
Warfarin
즉시 방출 정제의 다중 투여 투여 알 푸조 신 5mg을 6 일 동안 1 일 2 회, 건강한 남성 지원자 6 명에게 투여해도 와파린 25mg 단일 경구 투여 량에 대한 약리학 적 반응에 영향을 미치지 않았습니다.
Digoxin
반복 동시 투여 UROXATRAL 10mg 정제와 digoxin 0.25mg / day의 7 일 동안 두 약물의 정상 상태 약동학에 영향을주지 않았습니다.
Cimetidine
시메티딘 1g 반복 투여 증가 알 푸조 신 Cmax 및 AUC 값 모두 20 %.
아테 놀롤
8 명의 건강한 젊은 남성 지원자에게 즉시 방출 알 푸조 신 정제 2.5mg을 1 회 투여하고 100mg 아테 놀롤을 1 회 투여합니다. alfuzosin Cmax 및 AUC 값이 각각 28 % 및 21 % 증가했습니다. Alfuzosin은 atenolol Cmax 및 AUC 값을 각각 26 % 및 14 % 증가 시켰습니다. 이 연구에서 알 푸조 신과 아테 놀롤의 조합은 평균 혈압과 평균 심박수를 현저히 감소 시켰습니다. .
Hydrochlorothiazide
25mg hydrochlorothiazide의 단일 투여는 알 푸조 신의 약동학 적 매개 변수를 수정하지 않았습니다. 이 연구에서 8 명의 환자에서 알 푸조 신과 하이드로 클로로 티아 지드 사이의 약력 학적 상호 작용에 대한 증거가 없었습니다.
임상 연구
이 세 가지 연구에는 두 가지 주요 효능 변수가있었습니다. 국제 전립선 증상 점수 (IPSS 또는 AUA 증상 점수)는 자극성 (빈도, 긴급 성, 야뇨증) 및 폐쇄성 (불완전 비우기, 중지 및 시작, 약한 흐름, 밀기 또는 긴장) 증상의 심각성을 평가하는 7 개의 질문으로 구성됩니다. , 가능한 점수는 0에서 35까지이며 IPSS 총 증상 점수에서 더 높은 숫자 점수는 증상의 더 큰 심각도를 나타냅니다. 두 번째 효능 변수는 최대 소변 유량이었습니다. 최대 유속은 연구 2에서 다음 투여 직전에 측정되었으며, 실험 1 및 3에서 투여 후 평균 16 시간에 측정되었습니다.
기준선에서 마지막 평가까지 통계적으로 유의미한 감소가있었습니다 (주 12) 세 연구 모두에서 IPSS 총 증상 점수 대 위약에서, 증상 심각도가 감소했음을 나타냅니다 (표 5 및 그림 2, 3 및 4).
표 4-평균 변화 (SD) 3 개의 무작위, 대조, 이중 맹검 시험에서 국제 전립선 증상 점수 기준에서 12 주까지
그림 2-IPSS 총 증상 점수에서 기준선 대비 평균 변화 : 시험 1
그림 3-평균 IPSS 총 증상 점수 기준에서 변경 : 시험 2
그림 4-IPSS 총 증상 점수에서 기준선 대비 평균 변화 : 시험 3
최대 소변 유량은 기준선에서 마지막 평가까지 통계적으로 유의하게 증가했습니다 (주 12) 시험 1 및 2에서 위약 대비 (표 5 및 그림 5, 6 및 7).
표 5-최고 소변 유속 (mL /)에서 기준선에서 12 주까지의 평균 (SD) 변화 초) 세 가지 무작위, 통제, 이중 맹검 실험
그림 5-최고 소변 유속 (mL / s)에서 기준선 대비 평균 변화 : 실험 1
그림 6-평균 변화 최고 소변 유속 (mL / s)의 기준선에서 : 시험 2
그림 7-최고 소변 유속 (mL / s)에서 기준선 대비 평균 변화 : 실험 3
평균 총 IPSS 첫 번째 예정된 관찰에서 감소 t 28 일 및 평균 피크 유속은 시험 2 및 3에서 14 일에 첫 번째 예정된 관찰부터 1 시험에서 28 일에 증가했습니다.