PMC (日本語)

L-グロノラクトンオキシダーゼが不足しているため、人間は化学的に不安定なアスコルビン酸（ビタミンC）を合成できない数少ない種の1つです。 ）（Chatterjee et al.1961）。おそらく人間の遠い霊長類の祖先で起こったこの突然変異の喪失（Gluecksohn-Waelsch 1963）は、食事のビタミンC源への依存を引き起こしますが、アスコルビン酸合成には多くの高価なブドウ糖の蓄えが必要なため、利点と見なすこともできます。平均して、人体は1日あたりビタミンC含有量の約3％を失います。これは、摂取がないと仮定した場合のビタミンCの一次除去プロセスに対応する1日あたりのパーセント損失です。この栄養素はフリーラジカルスカベンジャーとして作用する一次抗酸化物質であるため、これは、被験者がビタミンCの少ない食事をしているときの無病期間と生存期間を大幅に制限します。アスコルビン酸の半減期は約16日です（Yung et al.1978）。ビタミンCを摂取していない被験者では、アスコルビン酸は35〜40日後に血中に検出されなくなります（Willet1998）。 1939年、ハーバード大学の外科医は意図的にCを含まない食事を取り、血中ビタミンレベルは急速に低下しましたが、倦怠感を覚え始めたのは12週間後のことでした（Crandon et al.1940）。第二次世界大戦中の大規模な英国の裁判では、120人のボランティアの間に兆候が現れるまでに17〜20週間かかりました（1948年に著者はリストされていません）。精製された液体食を使用した4人のアメリカ人囚人を使用した後の試験では、皮膚の変化は8〜13週間後に現れ、歯茎の変化は5〜27週間で現れました（Hodgeset al.1969）。したがって、ビタミンC欠乏による臨床症状は非常にゆっくりと進行します。さまざまな病気でのアスコルビン酸の治療的使用の相反する結果（Cahill and El-Sohemy 2010）に加えて、ビタミンCの欠乏と壊血病は常に主要な健康問題でした。この抗スコルビン酸因子のinvivoでの不安定性は、酸化しやすいためです。壊血病は一般的に栄養上の問題と見なされていますが、第3回全国健康栄養調査で示されているように、血清ビタミンC濃度の変動の±17％のみがビタミンC摂取量によって説明できます。この研究での血清アスコルビン酸測定に対する食事性ビタミンCの影響は、ビタミンCレベルの報告が不十分な食物摂取頻度質問票の使用によって複雑になりました（Hampl et al.2004）。

関連するいくつかのinvivo要因炎症と酸化ストレスは、人間のビタミンC濃度の生物学的変動に影響を与えることが実証されています。最近の研究では、ビタミンCトランスポータータンパク質（SVCT）1（SLC23A1遺伝子）（Cahill and El-Sohemy 2009）およびグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）（Cahill etal。2009）をコードする遺伝子多型が空腹時血清の濃度に影響を与える可能性があることが示されました食事とは無関係のアスコルビン酸。 SVCT1およびSVCT2の遺伝子型は、食事中のビタミンCと血清アスコルビン酸の間の相関の強さを変更します（Cahill and El-Sohemy2009）。 GST酵素は、食事中のビタミンCが不十分な場合に、ビタミンC欠乏症に対する保護能力を持っています（Cahill et al.2009）。もう1つの重要な要因である急性期タンパク質ハプトグロビン（Hp）は、2つの対立遺伝子（Hp 1）の発現に起因する3つの表現型（Hp 1–1、Hp 2–1、およびHp 2–2）の遺伝子多型を特徴としています。および染色体16q22上のHp遺伝子のHp2）。 Hpの主な生物学的機能は、血漿中の遊離ヘモグロビン（Hb）の結合と再利用であり、溶血後のヘム鉄によって誘発される酸化的損傷を防ぎます（Langlois and Delanghe1996）。 HpのHb結合能力が飽和すると、その抗酸化作用はヘモペキシン（ヘム結合タンパク質）とビタミンCに引き継がれます。

Hp表現型は重要な構造的および機能的な違いを示します。 Hp 1–1は小さな二量体タンパク質（86 kDa）ですが、Hp 2–1とHp 2–2は高分子形態（最大900 kDa）を示します。 Hp 2–2は循環からのHbのクリアランスにおいて効率が低いため、鉄の状態はHp多型の影響を受けます。結果として、Hp 2–2の個体は、他のHp表現型と比較して、マクロファージで鉄の保持を示し、血清鉄およびフェリチン濃度が高く、トランスフェリン飽和度が高くなります（Langlois et al.2000）。

鉄の非局在化Hp 2–2被験者で選択的に発生する経路は、重要な生物学的結果をもたらします。鉄の源泉徴収は、感染症に対する防御における栄養免疫の重要な例です（Weinberg 1984; Kristiansen et al.2001）。 Hpは、増殖に鉄を必要とする病原菌によるHbの利用を防ぐことにより、天然の静菌剤として機能します。 Hp–Hb結合によって確立された体液中の鉄制限環境は、細菌の侵入に対する非特異的な防御の一部です。 HPの多型は、多くの細菌およびウイルス感染において役割を果たします（Kasvosve et al.2010）。人類の初期の歴史では、突然変異が成功し、in vivoでのビタミンCの安定性に大きな影響を与えましたが、鉄の保存の観点から有益であることが証明されました（Kamel andUmar1975）。

現在でも、壊血病は遺伝性疾患ではなく、栄養障害またはビタミン症として分類されています。人間の場合、ビタミンCの状態は、食事だけでなく、環境、ライフスタイル、生物学的および病理学的状態によっても決定されます（Langloisetal。2009; Pincemailetal。2011; Lowiketal。1993; Galanetal。2005; Vioqueetal。2007; Johnston et al.2006）。このホワイトペーパーでは、次の3つの仮説について説明することにより、ビタミンCの状態とHp多型の関係に焦点を当てます。

1. 安定性ビタミンCの量は、鉄の状態とHp多型に依存します。

2. 長距離の人間の移動の成功は、Hp多型によって強く決定されています。自然淘汰により、Hp 1対立遺伝子の頻度が高いことを特徴とする一部の集団は、壊血病になりにくいです。

3. ビタミンCの推奨栄養所要量（RDA）値は強いHpである可能性があります。表現型に依存します。

壊血病は、エジプト人（1550 BC）とヒポクラテス（460）によってすでに報告されているように、先史時代から私たちに見られた遺伝的代謝異常の1つです。紀元前380年）（Hirsch 1885; Bourne 1949; Carpenter 1986）。地理的および歴史的病理学のハンドブックで、ヒルシュは1556年から1873年までのヨーロッパ人の間での壊血病の発生（16世紀のカルティエによる遠征、ノヴァヤゼムリヤへのオランダ遠征（1594–1596）、米軍の前哨基地フォートアトキンソン）について詳しく説明しました。 1819年、19世紀のパース刑務所）（Langloisetal。2009; Delanghe et al.2007）。アスコルビン酸の栄養の利用可能性は地理的に依存しています。壊血病による相対的損失はヨーロッパでは比較的低かったが、記載されている壊血病の発生の大部分がヨーロッパで発生したことは明らかである。ただし、この説明には地理的な偏りがあります。壊血病に対する東および東南アジア人の特定の感受性が報告されています（Delanghe2007; Hirsch 1885; Torck 2005; Torck2009）。国の北部で活動している中国軍の駐屯地での発生を記録した18世紀の医療報告は、影響を受けた軍隊の割合が80％と90％に達すると述べている（Torck2009）。さらに、日本の船員は太平洋での漂流事故の際に壊血病に特にかかりやすかった。漂流者の中で、19世紀の記録では50％と78％もの高い死亡率が報告されています（Delanghe et al.2007）。さらに、近世日本（19世紀）には、壊血病による死亡率が最大72％のつがる兵士の記述があります（Walker 1999; Matsuki1981）。これらの出来事は、日本人の食事が栄養的にバランスが取れており、安定しており、したがって品質が現代のヨーロッパの食事に劣らないと一般に考えられている状況にまでさかのぼることを指摘することが重要です（Hanley 1991）。

スコーブティック症候群は単に純粋な栄養障害と見なされてきましたが、Hp表現型分布の違いは、これらの歴史的発見のもっともらしい説明を提供する可能性があります。 invivoの生化学的証拠（Delanghe et al.2007）。人類の進化において、Hp 2対立遺伝子は南アジアで発生しました。これは、地元の人口の中で最も高いHp2と最も低い野生型Hp1対立遺伝子（〜0.25）の頻度を説明しています（図1）。ヒト種は現在、一過性の遺伝子平衡状態にあり、変異型Hp2対立遺伝子は一般的に進化の過程で好まれてきました。西ヨーロッパの人口の中で、Hp1とHp2の対立遺伝子頻度はそれぞれ約0.40と0.60です（Langlois and Delanghe1996）。ただし、ラテンアメリカの先住民（Hp 1対立遺伝子頻度：0.58〜0.78）など、高いHp 1対立遺伝子頻度を示す集団が見られる地域がいくつかあります（表1）。非常に高いHp1対立遺伝子頻度を示すアメリカ人の個体群は、造船に関する高度な知識や技術がなくても、単純ないかだで海を渡ることができることが驚くほど証明されました（Heyerdahl1995）。長距離の航海での生存に有利な遺伝的要因としてのHp1–1の利点は、離島の先住民の間でのHp表現型の分布によって示されています。イースター島は、地球上で最も遠い場所の1つです。その固有のラパヌイの人口は、知られている最高のHp 1対立遺伝子頻度（0.86）によって特徴付けられます（Delanghe et al.2007）。間違いなく、イースター島とカナダ北部の初期の移民は、長い航海の間に挑戦的なビタミンCの枯渇（壊血病）にさらされてきました。18世紀と19世紀の文書によると、北極探検家の間で観察された深刻な病気とは対照的に、イヌイットではビタミンC欠乏による壊血病は観察されませんでした（Fediuk2000）。マダガスカルには、アフリカとインドネシア原産の混合人口があります。島の個体群のHp1対立遺伝子頻度は、構成する創設個体群の1つよりも著しく高く、移動中のHp表現型に基づく遺伝子選択を求めています（Buettner-Janusch et al.1973）。最後に、パプアニューギニアのAwyu集団では、Hp 1対立遺伝子が優勢であることも特徴であり、壊血病のイベントは報告されていません。この地域で、Hp 1対立遺伝子頻度が最も高い地域（> 0.85）は、フレデリクヘンドリック島（西イリアン）とその北の地域であり、Hpとは大きく対照的です。オーストラリア北部の先住民との対立遺伝子頻度。ニューギニアの他の遺伝子地図を見ると、同様の勾配はありません。 Hp多型は独立した遺伝的要因のようです（Klein 1954; Hilletal。1986; Cavalli-Sforza etal。1994）。

これらの調査結果に基づいて、ビタミンC代謝に対するHp多型の影響は、人類の歴史の過程でどのように推測的な説明であるかを説明します。 、高いHp 1対立遺伝子頻度を特徴とする一部の集団は、長距離をうまく移動することができ、ビタミンCの貧しい食生活で生き残ることができます（Delanghe et al.2007）。この提案は、トロント栄養ゲノミクスと健康調査の結果によってさらに裏付けられています。この研究では、CahillとEl-Sohemyは、血清アスコルビン酸濃度に対する遺伝子と食事の相互作用を示しました。抗酸化能力の高いHp1対立遺伝子の保因者とは対照的に、Hp 2–2の被験者は、ビタミンCのRDAを満たさない場合、欠乏症のリスクが高くなりました（Cahill and El-Sohemy2010）。 Hpは、Hb中の鉄含有ヘムの酸化および毒性作用を防ぐように作用します（Na et al.2005）。体液中のアスコルビン酸の安定性は、Hp 2–2の個体では低くなります（Cahill and El-Sohemy 2010; Delangheetal。2007; Sadrzadeh and Eaton 1988; Langlois etal。1997）。 Hp 2–2の被験者は、血漿から遊離Hbを除去する効率が低く、鉄を介したビタミンCの枯渇に有利に働く可能性があります（Langloisetal。1997; Delanghe and Langlois2002）。さらに、Hp 2–2ポリマーが血管外コンパートメントにふるいにかける能力は、それらの高分子量によって制限されます。 Hb由来の鉄の一部は非局在化し、不活性でアクセスしにくい鉄貯蔵コンパートメントに蓄積されます（Delanghe et al.2007）。 Hbと多量体Hp2–2の複合体は、HbとHp 1–1表現型の複合体よりも、マクロファージへの鉄の実質的な移動を説明するHbスカベンジャー受容体CD163に対して高い親和性を示します（Kristiansen et al.2001）。 。マクロファージの鉄負荷は、鉄による酸化ストレスを引き起こします。これは、Hp 2–2被験者の血清ビタミンC濃度の低下に反映されています（Delanghe and Langlois2002）。 Hp表現型間で、腎臓の閾値とアスコルビン酸の尿中排泄に違いは見られません（Langlois et al.1997）。

Food and Nutrition Boardのガイドラインによると、一般の人々の正常な栄養を維持すると考えられている量であるビタミンCのRDAは、男性で90 mg /日、75 mg /日です。女性のための。これらのデータは、主にヨーロッパ人とアフリカ系アメリカ人からなる母集団から得られたものです。喫煙者の場合、ビタミンCの1日量を35 mg /日で増やす必要があります（Food et al.2000）。ただし、前述の調査結果に基づいて、ビタミンCの必要性に対するHp多形の影響を考慮に入れる必要があります。研究によると、ハドソン湾（Hp 1対立遺伝子が優勢な地域）のイヌイットの食事は主に動物の供給源で構成されており、一般にビタミンCの供給源が少ないと認識されています。イヌイットは入手できたと考えられています。壊血病を予防するために必要な、冷凍/生、発酵、および乾燥した動物向け食品の食事からの最小レベルのビタミンC（10 mg /日）（Fediuk2000）。アスコルビン酸の安定性はHp2–2の個体で低いため、この栄養素の必要な1日の摂取量は、他のHp表現型と比較して高くなっています（Cahill and El-Sohemy 2010; Delangheetal。2007; Langloisetal。1997; Delanghe and Langlois 2002）。したがって、民族的背景を考慮したアスコルビン酸のより適切に調整されたRDAガイドラインは、より良い栄養健康政策に貢献する可能性があります。